OGG1遺伝子欠損マウスに生じる肺腫瘍の発生と抑制の分子機構の解明

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590347
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (50211933)
• 研究分担者: 古市 正人 九州大学, アイソトープ総合センター, 助教授 (70199420)
• キーワード: 8-オキソグアニン / MTH1遺伝子 / OGG1遺伝子 / 自然発癌 / 肺

研究概要

8-オキソグアニンの特徴は薬剤処理等の人為的操作なしに自然状態でDNA中に生じることである。酸素呼吸等によって生じたラジカルがDNAを攻撃することで8-オキソグアニンが生じる。この修飾塩基はCと同様、Aとも対合できることからG : C→T : Aトラスバージョン突然変異の原因となる。DNA中の8-オキソグアニンは8-オキソグアニン-DNAグリコシラーゼ(OGG1蛋白質)によって認識され塩基除去修復の過程を経て修復される。
我々はOgg1遺伝子欠損マウスの肺にアデノーマ/カルシノーマが自然発生することを明らかにしてきた。またOgg1遺伝子欠損に加えて、酸化ヌクレオチドを分解することで複製過程におけるDNAへの8-オキソグアニンの取込みを抑制していると考えられているMth1を欠損させることで、さらにDNA中の8-オキソグアニン含量が増加することを期待して作製したMth1,Ogg1二重欠損マウスの解析結果から「Ogg1遺伝子は発癌抑制遺伝子である」「Mth1遺伝子欠損マウスではOgg1遺伝子欠損によって生じる肺腫瘍が抑制される」という結論を得るに至った。通常飼育状況下でOgg1遺伝子欠損マウスの肺に高頻度に腫瘍が発生したことは、Ogg1遺伝子欠損が自然発癌の原因になること、DNA中の8-オキソグアニンが腫瘍の原因になることを強く示唆している。ヒトの肺癌でOgg1遺伝子に突然変異が見つかっていることもOgg1遺伝子が哺乳動物で肺腫瘍のsuppressorとして働いていることを強く示唆している。
さらに我々は8-オキソグアニンが染色体上の特定の位置に局在していることを見いだした。マイクロアレイを用いたOgg1遺伝子欠損マウスの発現解析からは、8-オキソグアニンの蓄積が特定の遺伝子の発現量を変化させるという新しい可能性を示唆する結果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] A functional analysis of the DNA glycosylase activity of mouse MUTYH protein excising 2-hydroxyadenine opposite guanine in DNA (2005)
  • 著者名/発表者名: Ushijima Y, Tominaga Y, Miura T, Tsuchimoto D, Sakumi K, Nakabeppu Y.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 33(2) ページ: 672-682
• [雑誌論文] Growth retardation and dyslymphopoiesis accompanied by G2/M arrest in APEX2-null mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Ide Y, Tsuchimoto D, Tominaga Y, Nakashima M, Watanabe T, Sakumi K, Ohno M, Nakabeppu Y.
  • 雑誌名: Blood 104(13) ページ: 4097-4103
• [雑誌論文] The defense mechanisms in mammalian cells against oxidative damage in nucleic acids and their involvement in the suppression of mutagenesis and cell death (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu Y, Tsuchimoto D, Furuichi M, Sakumi K.
  • 雑誌名: Free Radic Res. 38(5) ページ: 423-429
• [雑誌論文] MUTYH prevents OGG1 or APEX1 from inappropriately processing its substrate or reaction product with its C-terminal domain (2004)
  • 著者名/発表者名: Tominaga Y, Ushijima Y, Tsuchimoto D, Mishima M, Shirakawa M, Hirano, Sakumi K, Nakabeppu Y.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 32(10) ページ: 3198-3211
• [雑誌論文] Galectin-1beta, a natural monomeric form of galectin-1 lacking its six aminoterminal residues promotes axonal regeneration but not cell death (2004)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Takahashi M, Horie H, Kurushima H, Tsuchimoto D, Sakumi K, Nakabeppu Y.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 11(10) ページ: 1076-1083
• [雑誌論文] Biological significance of the defense mechanisms against oxidative damage in nucleic acids caused by reactive oxygen species : from mitochondria to nuclei (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu Y, Tsuchimoto D, Ichinoe A, Ohno M, Ide Y, Hirano S, Yoshimura D, Tominaga Y, Furuichi M, Sakumi K.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci. 1011 ページ: 101-111