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ウイルス感染に対する生体防御において、自然免疫は感染初期の速やかなウイルス排除という重要な役割を果たしている。本研究では、ウイルス感染を細胞内で検知し、自然免疫反応を誘導するために重要なシグナル伝達分子であるRNAヘリカーゼRIG-Iの機能に焦点を絞り、自然免疫誘導メカニズムの解明を目指した解析を行った。
第一に、RIG-Iとそのファミリー分子の機能について解析を行った。RIG-Iと高い相同性を持つMDA5とLGP2という二つのヘリカーゼ分子の機能解析を行った結果、MDA5はRIG-Iと同様に自然免疫系を誘導する機能を持つが、RIG-Iとは独立して働いていること、逆にLGP2は負の制御因子として、RIG-IとMDA5によるシグナルの調節に関与していることが明らかになった。
第二に、RIG-Iの生理的な役割を明らかにするために、二つの方法を用いて解析を行った。RIG-I遺伝子のノックアウトマウスの解析を大阪大学・審良静男教授らとの共同研究で行い、RIG-Iがウイルス感染に応答した自然免疫の誘導に必須な役割を担っていることを明らかにした。逆に、RIG-Iを介したシグナルを人為的に細胞内へ導入する実験系を開発し、RIG-Iシグナルによる細胞応答について詳細に解析した。現在、この実験系を用いたトランスジェニックマウスの作製を進行させており、RIG-Iシグナルの機能について動物個体での解析を進めてゆく。
第三に、RIG-Iによるウイルスの検知機構を明らかにするために、組換え体RIG-Iを用いてin vitroでのRIG-I活性化の評価システムを開発した。このシステムを用いて、ウイルス由来二重鎖RNAによるRIG-Iヘリカーゼ活性化のメカニズムについて解析した。さらに、この系を用いることにより、人為的にRIG-Iを活性化できる化合物の探索を開始する。得られた化合物をもとに、将来的により特異的な作用を持ち、副作用の少ない抗ウイルス製剤の開発へと進めてゆく。
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