| 研究概要 |
エンドトキシンショックの誘因となるリポ多糖(LPS)を、どうやって生体が認識し危険だというシグナルを伝えるのかに関してこれまでほとんど分かっていなかったが、我々はTLR4の会合分子MD-2を発見し、TLR4/MD-2複合体となって初めてLPS応答性が獲得されることを明らかにしてきた。さらにTLR4/MD-2に対するモノクローナル抗体を用いて細胞表面上のTLR4/MD-2とLPSとの結合を示すことができた。なおわれわれが作製しえたTLR4/MD-2に対するモノクローナル抗体は2種類(MTS510,Sa15-21)だが、興味深いことにIn vitro assayにおいてLPS刺激による細胞のNF-kB活性化やTNF-α産生などを抑制するのはMTS510のほうであるにも関わらず、マウスにLPS+D-galactosamineを投与し肝臓アポトーシスを生じさせるin vivoの実験ではMTS510前投与は無効で、逆にSa15-21前投与により肝臓アポトーシスは阻害され、マウスはレスキューされた。このLPSによる肝臓アポトーシスはCD14に対する阻害抗体やコントロール抗体でも認められず、Sa15-21抗体特異的に認められた。またこのLPS+D-galactosamineによる劇症肝炎はTNF依存性に生じるがSa15-21を前投与しても血中のTNF産生低下はみられずむしろ増加傾向を示していた。TLR4ミュータントマウスの解析結果から、Sa15-21によるアポトーシス抑制効果はTLR4を介しておりさらにTLR4を介して積極的にアポトーシスを抑制するシグナルを入れている可能性が考えられた。
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