研究課題
基盤研究(C)
p38活性を部分欠損するmkk3、mkk6ノックアウトマウスを用いて自然免疫応答を検討した。MCSF存在下で骨髄マクロファージを分化誘導しLPS刺激を行った。mkk3-/-6+/-マウス由来細胞ではp38活性が著明に低下し、同時にTNFα、IL-12分泌が顕著に減少した。IL-12は活性化T細胞をTh1に強力に分化させることが知られていることから、p38活性の低下によりTh1細胞分化が抑制される可能性が示唆された。他のmediatorの関与を明らかにする目的で定量RT-PCR法によりiNOSの誘導を検討したところmkk3-/-6+/-マウスにおいて同遺伝子の発現誘導が抑制されていた。以上の結果から、p38はマクロファージの殺菌、炎症性サイトカイン分泌の過程において重要な働きを負っていることが判明した。一方、mkk3・mkk6ダブルノックアウトマウス胎児より繊維芽細胞株(mkk3-/-mkk6-/-)の樹立に成功した。この細胞株ではTNFαによるp38活性化が欠損していたもののUVによるp38活性化は若干の残存が認められ、p38活性化におけるmkk4の関与が初めて明らかとなった。この細胞株では血清飢餓により惹起されるアポトーシスが強く阻害されていた。同細胞株をヌードマウス皮下に注入することにより有意に大きな腫瘍形成が認められた。以上よりp38活性はがん細胞増殖にも密接に関与することが明らかとなった。最後に、IL-2刺激によりp38と同様にリン酸化する蛋白STAM1を同定したため、その蛋白の挙動を検討した。その結果、STAM1は会合分子Hrsにより分解制御され、その欠損により細胞内小胞にユビキチン貯留が認められた。以上よりp38のみならずSTAM1,Hrsもアポトーシスに密接に関与することが明らかとなった。
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