| 研究概要 |
IL-6ファミリーサイトカインに共通する受容体gp130の759番目のチロシン(Y759)に変異を持つノックインマウスgp130^<F759/F759>では、Y759を介する抑制性制御を欠くために転写因子STAT3の活性化が遷延する結果、免疫反応が亢進し、関節リウマチ(RA)類似の自己免疫性関節炎を自然発症する。ヒト成人T細胞白血病の原因ウィルスHTLV-1のpX遺伝子の過剰発現によりRA様関節炎を発症するマウスpX Tgとの交配により作出した二重変異マウスgp130^<F759/F759>/pX-Tgでは、関節炎発症抵抗性の遺伝子背景にもかかわらず、関節炎の発症と進行が著しく促進された。関節滑膜組織の免疫染色により滑膜のマクロファージや線維芽細胞のIL-6産生とリン酸化STAT3の核への局在が検出され、関節炎局所におけるgp130信号の関与が示された。また関節局所においてCD4T細胞が、CD11b^+細胞の発現するクラスII MHCと近接して存在することが確認された。IL-6^<-/->/gp130^<F759/F759>/pX-Tg三重変異マウスでは関節炎の発症と進行が著明に抑制され、IL-6の重要性が示された。gp130^<F759/F759>/pX-Tgにおける異常;脾臓細胞数、血清IgG,リウマトイド因子、抗dsDNA抗体、リンパ節におけるナイーブCD4T細胞の比率の低下、メモリー・活性化CD4T細胞、活性化CD8T細胞及び好中球の増加、樹状細胞におけるクラスIIMHC^<bright>な成熟細胞の比率の低下などはIL-6依存性に増強しており、関節炎の病態との密接な関連が示された。IL-6/STAT3の信号を介する樹状細胞の成熟抑制性制御を試験管内及び生体内で証明した。骨髄移植実験により非造血系細胞における二重変異(gp130^<F759/F759>とpX過剰発現)の関節炎発症における重要性が示された。
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