Bリンパ球の活性化を制御する新規遺伝子の免疫応答に果たす役割

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590445
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 王 継揚 独立行政法人理化学研究所, B細胞機能研究チーム, チームリーダー (80231041)
• 研究分担者: 田川 雅敏 千葉県がんセンター, 病理研究部, 部長 (20171572)
• キーワード: 免疫学 / 遺伝子 / リンパ球 / アポトーシス / シグナル伝達

研究概要

平成15年度は、以下の研究成果が得られた。
1、Clast1ノックアウトマウス(KO)を作製した。Clast1KOマウスは正常に生まれるが、生後2週から3週にかけて、運動失調の症状を呈することが判明した。神経細胞の発生異常が原因ではないかと考え解析を進めている。
2、活性化B細胞で発現誘導される新規遺伝子Clast3のKOマウスを樹立した。
3、B細胞および胸腺細胞でClast5を強制発現させたトランスジェニック(Tg)マウスを作製し解析を行った。Clast5-Tgでは、体重はコントロールと変わりないものの、脾臓や胸腺が小さく、脾細胞数、胸腺細胞数ともには約半分以下に減少していた。また、Clast5-Tgの胸腺においては、CD44+25+のPro-T及びCD44-25+のPre-T細胞が減少し、初期T細胞の分化、増殖が阻害されていた。骨髄ではPro-B及びPre-B細胞が明らかに減少し、初期B細胞分化が著しく障害されていることが分かった。さらに、コントロールに比べ、Clast5-Tgマウスの成熟B細胞は、in vitroでは抗原刺激に対する増殖反応性が低下し、in vivoではT依存性抗原であるDNP-OVAに対する抗体産生能が低下することが判明した。これらの結果より、Clast5はリンパ球の増殖と活性化を抑制する転写因子であることが示唆された。一方、Clast5-Tgマウスは、アダプター分子lnkのTgマウスと類似の表現型を示すことかち、B細胞分化と活性化の制御において、この2つの分子は共通の経路に働く可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Seimiya, M., Wada, A.et al.: "Impaired lymphocyte development and function in Clast5/Stra13/DEC1 transgenic mice."Eur.J.Immunol.. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kawamura, K., Bahar, R.et al.: "DNA polymerase θ is preferentially expressed in lymphoid tissues and upregulated in human cancers."Int.J.Cancer. (in press). (2004)
• [文献書誌] Oya, K., Wang, J.et al.: "T.Appearance of the LAT protein at an early stage of B-cell development and its possible role."Immunology. 109. 351-359 (2003)
• [文献書誌] Yu, L., Ugai, S.et al.: "Cell growth-and P53-dependent transcriptional activity of the midkine promoter that enables preferential expression of an exogenous gene in tumor cells."Oncol.Rep.. 10. 1301-1305 (2003)
• [文献書誌] Mitsui T, Nomura, S.et al.: "Hypertension and angiotensin II hypersensitivity in aminopeptidase A-deficient mice."Mol.Med.. 9. 57-62 (2003)
• [文献書誌] Tada, Y., O-Wang, J.et al.: "T cell-dependent antitumor effects produced by CD40 ligand expressed on mouse lung carcinoma cells are linked with the maturation of dendritic cells and secretion of a variety of cytokines."Cancer Gene Ther.. 10. 451-456 (2003)
• [文献書誌] Tada Y., O-Wang, J.et al.: "Fas ligand-expressing tumors induce tumor-specific protective immunity in the inoculated hosts but vaccination with the apoptotic tumors suppresses antitumor immunity."Cancer Gene Ther.. 10. 134-140 (2003)
• [文献書誌] Seimiya, M., O-Wang, J.et al.: "Stage-specific expression of Clast6/E3/LAPTM5 during B cell differentiation : ubiquitous expression in human B lymphomas."Int.J.Oncol.. 22. 301-304 (2003)