| 研究概要 |
心臓ではアルドース還元酵素(aldose reductase : AR)は主要なtoxic aldehydes代謝酵素である一方,glucoseのアルデヒド体をも基質として糖アルコールsorbitolに還元することから,解糖系の副路・ポリオール経路の構成酵素でもある.ラットやウサギ摘出灌流心ではAR阻害薬の前処置により心筋の全虚血・再灌流障害が軽減することが報告されている.
そこで申請者らはまず野生型マウス心臓におけるARの全虚血・再灌流障害における役割を解析した.麻酔下にマウスより心臓を摘出し,ランゲンドルフ灌流系にて30分間の全虚血施行後再灌流を行い,左心室収縮期圧,左心室拡張末期圧,左心室収縮期圧最大上昇速度,冠動脈流量を測定した.また心筋組織障害の指標として灌流液へのcreatine phosphokinase (CPK)の流出量を測定した.虚血・再灌流後左心室拡張末期圧が上昇し,左心室収縮期圧最大上昇速度が著明に低下したが,全虚血施行直前に2種類のAR阻害薬(エパレスタット10μM;ゾポロスタット1μM)を10分間灌流液に添加しておくとこれらの変化が有意に抑制され,CPK流出量も減少した.
次にヒトARを高発現する遺伝子改変マウスを用いて同様の解析を行った.このトランスジェニックマウスの心臓におけるARの活性は同腹対照マウスと比較して約2倍に上昇しており,虚血・再灌流後の心機能は有意に増悪していた.2種のAR阻害薬はともにトランスジェニックマウスの心機能低下を改善したが,CPK流出抑制効果はエパレスタットにおいてのみ有意であった.以上の解析より心虚血・再灌流障害にARは増悪因子として作用することが明らかとなった.
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