研究課題
基盤研究(C)
ヒ素は毒性の高い物質として知られており、ヒトにおいて皮膚や肺における発癌物質であると認められている。しかし、その発癌のメカニズムや究極の発癌物質についてはわかっていない。これまでの研究で、われわれは、ジメチルアルシン酸(DMAV)長期投与ラットは膀胱発癌を引き起こし、その尿中より未知ヒ素代謝物(M2)が、糞中には未知ヒ素代謝物(M3)が多く検出されること、さらに、この代謝物の生成には大腸菌A3-6が関与することを報告した。また、この反応はシステイン(Cys)要求性であることも明らかにした。本研究では、in vitroでのA3-6による未知ヒ素代謝物の生成およびin vivoでのラットにおけるDMAVの代謝におけるCysと大腸菌の役割について調べた。さらに、M2の細胞毒性および化学的特性についても調べた。大腸菌A3-6によるM2の生成はDMAVに対しCysの比が2〜3の時に最大であった。また、DMAV、ジメチルアルシナス酸(DMAIII)を経てM2、M3と変わっていくことが明らかになった。in vivoでのラットにおけるDMAVの代謝実験は過剰のCysにより大腸菌により生成されるM-3の量が上昇するというわれわれのin vitroでの結果と一致していた。次に、M2の化学的特性を調べた。M2は過酸化水素による酸化によりDMAVにもどること、DMAVと還元剤との反応物に一致することがわかった。以上のことよりM2はDMA関連化合物であることが示唆された。また、分子量154でイオウを1つ含む化合物であることも明らかになった。細胞毒性の実験では、M2を多く含む試験溶液は、強い細胞毒性、強い分裂中期捕捉性、高率の4倍体および異数体生成能、有意な染色体異常、SCE誘起性を示した。また、M2の細胞毒性はSOD添加により軽減されることより、その毒性発現にはROSが関与することが示唆された。
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