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【背景】
Notch signalingが種々の癌で亢進していることが報告されているが、膵発癌早期におけるNotch signalingの役割については不明である。
【目的】
グリーンマウスを用いて膵発癌モデルを作成し、膵発癌の前癌病変の特定と、膵発癌におけるNotch signalingの役割を明らかにすること。
【結果】
1)ヒト膵癌組織の検討では、Notch1がPanIN-1A病変から浸潤癌まで、発現が亢進していることが明らかになった。
2)DMBA処理2週後からtubular complexが観察され、1ヶ月でPanIN-2までの病変、2ヶ月後3ヶ月後にかけて腫瘍の形成が認められた。腫瘍はCK陽性、vimentin陰性でadenocarcinomaと考えられた。
3)PanIN病変および未分化癌において、ヒト膵癌同様、悪性度の進行に伴って、Smad4発現の消失、cyclinD1発現の増強、p53発現増強が認められた。PanIN病変および未分化癌においてNotch signalingの活性化が認められた。未分化癌部に膵前駆細胞のマーカーであるPDx1およびNestinの発現が認められた。
4)microdissectionによる検討で、Notch1は、正常膵管においては明らかな発現を認めなかったが、PanIN病変、未分化癌ともに同程度に発現していた。一方正常膵管においてPDx1の発現は明らかでなかったが、PanIN病変および未分化癌で発現亢進を認めた。むしろPanIN病変でPDx1の発現が強かった。
【考察】
新しいマウス発癌モデルを確立した。膵発癌過程においてNotch signalingは初期から活性化しており、膵管上皮の脱分化と未分化状態の維持に関与している可能性が示唆された。
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