炎症性腸疾患自然発症動物モデルを用いた炎症性腸疾患の病態解析と治療への応用

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590617
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 渡辺 純夫 秋田大学, 医学部, 教授 (20138225)
• 研究分担者: 大高 道郎 秋田大学, 医学部, 講師 (30250872) ; 小田嶋 傑 秋田大学, 医学部, 医員 (40375267)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: アデノシン / 炎症性サイトカイン

研究概要

本研究においてわれわれは、アデノシンA2A受容体を介した各種免疫担当細胞内のサイクリックAMP調節による炎症反応制御機構に関して、in vivo、in vitroの検討をおこなった。in vitroの系では、マウス腸間膜リンパ節より分離培養したCD4陽性リンパ球を用いた実験にてアデノシンA2A受容体を介したシグナル伝達がtumor necrosis factor(TNF)、interferon gamma(IFN)などの炎症性サイトカイン発現を抑制し、またCD4陽性リンパ球の増殖を抑制することによりTh1免疫応答の特異的制御に働くことを明らかにした。これらの結果により、消化管で慢性炎症の成立に重要なTh1免疫応答に対してアデノシンA2A受容体がきわめて重要な役割を果たしており、この制御が治療に有用であることを細胞レベルで証明された。
動物を用いたin vivoの実験系ではアデノシン受容体アゴニストであるATL-146e、その下流のシグナルの調節因子であるフォスフォジエステラーゼ阻害薬(rolipram)による、胃、肝臓など各種消化器疾患モデルにおける効果を検討した。アスピリン、インドメタシン、水浸拘束ストレスによる胃粘膜傷害モデルを用いた検討では、アデノシンA2A受容体アゴニスト、4型フォスフォジエステラーゼ阻害薬は胃粘膜において炎症性サイトカインTNF-α、IL-1β発現を抑制することにより好中球の組織への集積を抑制することにより胃粘膜傷害を抑制しえることが証明された。チオアセトアミド誘発肝障害モデルにおいてはTNF-α、IL-1やCXCケモカインのひとつであるGRO/CINC-1の発現を抑制による炎症細胞浸潤の制御により肝障害を抑制した。LPS、concanavalin-Aによる致死的肝障害モデルにおいてはATL-146eはTNF-αの産生抑制により肝障害、致死率抑制効果を示した。以上の研究よりアデノシンはA2A受容体を介して消化器疾患において炎症反応の制御により治療に応用への可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Selective adenosine A receptor agonist, ATL-146e, attenuates stress-induced gastric lesions in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Odashima M, Otaka M, Jin M, Komatsu K, Wada I, Matsuhashi T, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 20 ページ: 275-280
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Specific type IV phosphodiesterase inhibitor ameliorates thioacetamide-induced liver injury in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuhashi T, Otaka M, Odashima M, Jin M, Komatsu K, Konishi N, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 20 ページ: 135-140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Selective adenosine A receptor agonist, ATL-146e, attenuates stress-induced gastric lesions in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Odashima M, Otaka M, Jin M, Komatsu K, Wada I, Matsuhashi T, Horikawa Y, Hatakeyama N, Oyake J, Ohba R, Linden J, Watanabe S.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 20(2) ページ: 275-280
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Specific type IV phosphodiesterase inhibitor ameliorates thioacetamide-induced liver injury in rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuhashi T, Otaka M, Odashima M, Jin M, Komatsu K, Konishi N, Wada I, Sato T, Horikawa Y, Ohba R, Oyake J, Hatakeyama N, Watanabe S.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 20(1) ページ: 135-140
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rolipram, a specific type IV phosphodiesterase inhibitor, ameliorates indomethacin-induced gastric mucosal injury in rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura C, Otaka M, Odashima M, Jin M, Konishi N, Horikawa Y, et al.
  • 雑誌名: Pathophysiology. 9 ページ: 195-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rolipram, a specific type IV phosphodiesterase inhibitor, ameliorates indomethacin-induced gastric mucosal injury in rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakamura C, Otaka M, Odashima M, Jin M, Konishi N, Horikawa Y, Matsuhashi T, Watanabe S.
  • 雑誌名: Pathophysiology. 9(3) ページ: 195-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より