肝細胞癌治療におけるアポトーシス誘導、分子標的治療併用の試み-Transgenic mouseを用いた検討-

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590619
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 高木 均 群馬大学, 医学部, 助教授 (20251093)
• キーワード: 肝癌 / PPAR-ganma / EGF recepter / Apoptosis / ZD1839

研究概要

肝癌培養細胞(PLC/PRF/5,Huh7,HepG2)に対し、まず PPARγ agonistとして使用可能なrosiglitazone, pioglitazoneを加え、3種類の細胞ともapoptosiswo誘導する事を見い出した。生理的な濃度でさらに抗癌作用を高めるために、抗癌剤との併用でapoptosisの促進が得られないかどうかを検討したところ、5FU, CDDP, Epirubicinの3種類の抗癌剤の内でEpirubicinでさらに有意にapoptosisが促進される事を見い出した。これらは臨床でも応用可能な組み合わせであり、今後in vivoでの併用効果を検討する。EGF receptorを介した細胞増殖系とPPARγの系はPPARγのligandにより、reactive oxygenを介してSrcからEGF receptorが活性化されることが示されてきており、最近EGF-receptorの阻害剤であるZD1839はPPARγ agonistによるExtracellular signal regulated kinase(Erk)の活性化を阻害する事が示された(JBC:278:46261-69)。 よって我々が当初計画したPPARγ agonistとZD1839の併用は同時併用は単にPPARγ agonistの作用を打ち消すだけになる可能性が有る。よって、まずは、この系が培養細胞でも再現されるかどうかを検討し、細胞へ順序を変え、また併用して細胞増殖抑制効果をみる。
ZD1893は導入に時間がかかったが、その濃度依存性とtime courseを培養細胞で検討した結果、肝癌細胞(PLC/PRF/5,Huh7,HepG2)では、IC50は灼1μMであることが判明した。今後はこの両者(ZD1839,pioglitazoneまたはrosiglitazone)の相互作用をin vitroで検証し、nude mouse移植系でin vivoの検討を行なう。

研究成果

• [文献書誌] Takagi H, et al.: "Pilot clinical trial of the use of alpha-tocopherol for the prevention of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis"Int J Vitam Nutr Res. 73. 411-415 (2003)
• [文献書誌] Shimoda R, et al.: "CC1(4)-induced acute liver injury in mice is inhibited by hepatocyte growth factor overexpression but stimulated by NK2 overexpression"Toxicol Sci. 3. 294-300 (2003)
• [文献書誌] Kakizaki S, et al.: "Alcoholic chronic pancreatitis with simultaneous multiple severe complications-extrahepatic portal obliteration, obstructive jaundice and duodenal stricture"Abdom Imaging. 28. 831-834 (2003)
• [文献書誌] Arai R, et al.: "Metastasis of hepatocellular carcinoma to the maxilla and right ventricle"HepatoGastroenterology. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kakizaki S, et al.: "Primary biliary cirrhosis complicated with sigmoid colonic varices ; the usefulness of computed tomographic angiography"HepatoGastroenterology. (in press). (2004)
• [文献書誌] 山崎勇一, 他: "アメーバ性肝膿瘍との鑑別が困難であった肝内胆管癌の1剖検例"肝臓. 44. 145-149 (2003)