エストロゲンによるCD4+CD25+胸腺細胞の分化制御と原発性胆汁性肝硬変

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590657
• 研究機関: 高知大学(医学部)
• 研究代表者: 大西 三朗 高知大学, 医学部, 教授 (60136380)
• 研究分担者: 秋澤 直明 高知大学, 医学部附属病院, 助手 (00322280) ; 西原 利治 高知大学, 医学部, 助教授 (60145125)
• キーワード: エストロゲン / 原発性胆汁性肝硬変 / 胸腺細胞 / CD25 / GVH

研究概要

すでに我々は内因性エストロゲン欠損マウスの胸腺ではCD3^+TCRβ^<high>胸腺細胞が激減している一方、CD4^-CD8^-CD25^+胸腺細胞に匹敵する数のCD4^+CD8^+CD25^+胸腺細胞が存在していることを明らかにしている。このCD3^+TCRβ^<high>胸腺細胞は成熟T細胞に近い特性を有する細胞集団であることから、エストロゲン欠損マウスでは成熟胸腺細胞の産生の低下が示唆される。しかし、CD4^-CD8^-胸腺細胞の細胞廻転を検討すると意外にも亢進が観察され、CD4^+CD8^+CD25^+胸腺細胞の段階でTCRβ^<high>胸腺細胞への分化が阻害されていることが明らかになった。
そこで、このCD4^+CD8^+CD25^+胸腺細胞集団を胸腺より単離し、エストロゲンの存在下にin vitroにてCD3^+TCRβ^<high>胸腺細胞への分化誘導を試み、成功した。また、今回解析に用いる系でも従来より原発性胆汁性肝硬変のモデルとして用いられてきたGVHモデルを作成することが可能であり、健常マウスの末梢CD4^+CD25^+T細胞の移入により胆管病変の進行が軽度ではあるが有意に抑制されることが明らかになった。さらに、内因性エストロゲン欠損マウスより得た胸腺細胞からエストロゲンの存在下にin vitroにて、CD3^+TCRβ^<high>胸腺細胞への分化誘導を行った細胞集団においても胆管病変の抑制が観察された。今後、CD3^+TCRβ^<high>胸腺細胞への分化誘導法を遺伝子の発現レベルで明らかにすることにより、自己免疫疾患であるにも拘わらず有効な免疫学的治療法が見いだされていない原発性胆汁性肝硬変治療の新しいストラテジーを見いだせるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Toda K, et al.: "Fenofibrate, a ligand for PPAR α, inhibits aromatase cytochrome P450 expression in the ovary of mouse"J Lipid Res. 44. 265-270 (2003)
• [文献書誌] Saibara T, et al.: "Protective effect of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, a free radical scavenger, on acute toxicity of paraquat in mice"Toxicol Lett. 143. 51-54 (2003)
• [文献書誌] Jin YL, et al.: "Tissue remodeling following submassive hemorrhagic necrosis in rat livers induced by an intraperitoneal injection of dimethylnitorsamine"Virchows Arch. 442. 39-47 (2003)
• [文献書誌] Kawai S, et al.: "Vinculin : a novel marler for quiescent and activated hepatic stellate cells in human and rat livers"Virchows Archiv. 443. 78-86 (2003)
• [文献書誌] Takeda K, et al.: "Progressive development of insulin resistance phenotype in male mice with complete aromatase (Cyp 19) deficiency"J Endocrinol. 176. 237-246 (2003)
• [文献書誌] Soga M, et al.: "Spontaneous development of hepatocellular carcinoma in the FLS with hereditary fatty liver"Cancer Lett. 196. 43-48 (2003)
• [文献書誌] Egawa T, et al.: "Pitavastatin ameliorates severe hepatic steatosis in aromatase-deficient (Ar-/-) mice"Lipids. 38. 519-523 (2003)
• [文献書誌] Takahashi M, et al.: "A novel type hypertriglyceridemia observed in FLS mouse"Lipids. 38. 687-692 (2003)
• [文献書誌] Ogawa Y, et al.: "Follow-up CT findings of tamoxifen-induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) of breast patients treated with bezafibrate"Oncol Rep. 10. 1473-1478 (2003)
• [文献書誌] Ogawa Y, et al.: "Apoptotic-resistance of the human osteosarcoma cell line HS-Os-1 to irradiation is converted to apoptotic-susceptibility by hydrogen peroxide : A potent role of hydroperoxide as a new sensitizer"Int J Molec Med. 12. 845-850 (2003)