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ヒト食道粘膜上皮細胞およびヒト胃粘膜上皮細胞におけるprotease-activated receptor(PAR)の発現とPAR活性化によるサイトカイン産生(IL-8)について検討した。その結果、以下のような結果を得た。
1.食道および胃粘膜上皮細胞(培養細胞)に恒常的にPAR-1およびPAR-2のmRNAおよび蛋白が発現していた。ヒト食道および胃粘膜上皮内(生検標本)にPAR-1およびPAR-2の局在が免疫染色でも確認された。
2.PAR-1のアゴニストであるトロンビン、PAR-2のアゴニストであるトリプシン、トリプターゼの刺激により両培養細胞より時間、濃度依存性にIL-8の産生がみられた。
3.このIL-8産生は、PAR抗体、MAPKの阻害剤、NFkappaBおよびAP-1結合部位を変異させた遺伝子ベクター導入により有意に抑制された。
以上より、食道や胃内に逆流する膵液中のトリプシンや炎症時に粘膜内に増加する肥満細胞由来トリプターゼなどのセリンプロテアーゼは、細胞外基質の消化に働くだけでなく、G蛋白共役型の受容体であるPARを活性化して、MAPK、転写因子(NFkappaBおよびAP-1)を介するサイトカイン(IL-8)産生を誘導し、消化管粘膜傷害を惹起することが示唆された。
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