高血圧における脳内特に循環中枢における活性酸素の役割

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590757
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 廣岡 良隆 九州大学, 医学部附属病院, 講師 (90284497)
• 研究分担者: 下川 宏明 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (00235681)
• キーワード: 血圧 / 心拍数 / 交感神経系 / 酸化ストレス / 脳 / 活性酸素 / 高血圧 / 遺伝子

研究概要

高血圧では酸化ストレスが増加しておりその病態に関与していることが示唆されている。本研究では脳卒中易発症性自然発症高血圧ラット(SHRSP)において脳幹部に存在する循環中枢である頭側延髄腹外側野(RVLM)の活性酸素が増加しているか否か、もしそうであればその増加した活性酸素がSHRSPにおける高血圧の機序として関与しているか否かを明らかにすることであった。まず、SHRSPと対照として正常血圧ラット(WKY)の脳内活性酸素を脂質の過酸化物であるThiobarbituric acid-reactive substances (TBARS)を測定することによって評価した。その結果、RVLMその他の脳内でSHRSPのTBARSはWKYに比べ有意に増加していた。さらに電子スピン共鳴法(ESR)を用いてより直接的にRVLMにおける活性酸素を評価した。RVLM組織のESRシグナル減衰速度はSHRSPでWKYと比べ有意に亢進していた。すなわち、活性酸素が増加していることを意味する。各種活性酸素消去薬による実験結果からsuperoxideおよびそれから産生されるhydroxyl radicalsの産生が増加していることが示唆された。また、SHRSPのRVLMではWKYに比べ、消去系であるsuperoxide dismutase (SOD)活性の低下も認められた。さらに、両側RVLMへSOD様物質であるtempolを微量注入するとSHRSPにおいて降圧・心拍数低下が認められたがWKYではそのような反応は認められなかった。また、SHRSPのRVLMへアデノウイルスをベクターとしてMn-SODを過剰発現させると降圧・心拍数低下・交感神経活動抑制反応が認められた。以上の成績は、SHRSPにおいてRVLM内のsuperoxideの産生、それによるhydroxyl radicalsの産生が増加しており、SHRSPの高血圧の神経性調節異常の機序として重要な役割を果たしていることを示唆する。

研究成果

• [文献書誌] Kishi T, Hirooka Y, Kimura Y, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A: "Increased reactive oxygen species in rostral ventrolateral medulla contribute to neural mechanisms of hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats."Circulation. (In press). (2004)
• [文献書誌] 廣岡良隆, 下川宏明: "高血圧と酸化ストレス"臨床高血圧. 9. 18-25 (2003)
• [文献書誌] Hirooka Y: "Adenovirus-mediated gene transfer into the brain stem to examine cardiovascular function : role of nitric oxide and Rho-kinase."Progress in Biophysics & Molecular Biology. 84. 233-249 (2004)
• [文献書誌] Ito K, Hirooka Y, Kishi T, Kimura Y, Kaibuchi K, Shimokawa H, Takeshita A: "Rho/Rho-kinase pathway in the brainstem contributes to hyperetnsion caused by chronic nitric oxide synthase inhibition."Hypertension. 43. 156-162 (2004)
• [文献書誌] Ito K, Hirooka Y, Sakai K, Kishi T, Kaibuchi K, Shimokawa H, Takeshita A: "Rho/Rho-kinase pathway in brain stem contributes to blood pressure regulation via sympathetic nervous system : possible involvement in neural mechanisms of hypertension."Circulation Research. 92. 1337-1343 (2003)
• [文献書誌] Hirooka Y, Sakai K, Kishi T, Ito K, Shimokawa H, Takeshita A: "Enhanced depressor response to endothelial nitric oxide synthase gene transfer into the nucleus tractus solitarii of spontaneously hypertensive rats."Hypertension Research. 26. 325-331 (2003)
• [文献書誌] Hirooka Y, Sakai K: "Nitric Oxide Protocols"Humana Press (In press). (2004)