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2004 年度 実績報告書

ブタモデルを用いた冠微小血管性狭心症の病態解明と治療

研究課題

研究課題/領域番号 15590762
研究機関福島県立医科大学

研究代表者

石橋 敏幸  福島県立医科大学, 医学部, 助教授 (00223024)

研究分担者 丸山 幸夫  福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90004712)
キーワード冠微小循環 / 冠攣縮 / 内皮損傷 / ヘンドセリン / RhoA
研究概要

本研究の目的は、我々の開発したブタ冠微小血管攣縮モデル(Cardiovasc Res 1998;38:772-781,J Am Coll Cardiol2001;37:308-315)を用いて冠微小血管攣縮に関与する因子を血管内皮機能不全と血管平滑筋過収縮の両面から検討し、その本態に迫ることである。本年度の研究成果は以下の通りである。
ブタ冠動脈左前下行枝(LAD)の血管内皮細胞を2週間毎に4回バルーン損傷し、0.05/μg/kgの少量のアセチルコリン(ACh)を冠動脈内投与すると、LADバルーン損傷部では冠血管の狭窄は起こらず著明な冠血流低下を認めた。これらの結果より、ACh投与により何らかの因子を介して冠微小血管の攣縮が誘発されたことが強く示唆された(Coronary Artery Disease,2004;15:137-45)。その誘因を検討したところ、バルーン損傷による経過とともに冠状静脈洞でのエンドセリン-1(ET-1)とACh投与後のET-1の濃度が有意に増加していることが判明した。冠微小血管レベルでeNOS発現も低下し、活性酸素種(ROS)産生が増加していた。ET-1 A型受容体拮抗薬をこのモデルに投与したところ、ACh誘導による冠血流低下、eNOS発現低下、ROS産生が阻止された。これらの事実はLAD血管内皮細胞損傷はその末梢微小血管の内皮細胞不全を引き起こし、ROS産生も巻き込んでET-1産生を高め、ET-1が冠微小血管攣縮の一因と考えられた。末梢の微小血管レベルでROS産生源を調べたところ、p22phoxやgp47phoxが冠攣縮モデルで活性化しており、太い血管での内皮損傷が末梢の微小血管でのNADPH oxidase活性化を誘導すると思われた。さらに、冠攣縮にCa^<2+>感受性亢進の機序としてRhoA/Rho-kinase活性化が関与することが知られているが、今回、トロンビン刺激によるゲラニルゲラニル化を介する極めて迅速なRhoA活性化の存在を明らかにした(J Biol Chem2005;280;10822-8)。この迅速なRhoA活性化と冠攣縮における血管内皮細胞不全との関連は不明であり、今後検討していく予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Thrombin-induced rapid geranylgeranylation of RhoA as an essential process for RhoA activation in endothelial cells2005

    • 著者名/発表者名
      Ohkawara H, Ishibashi T, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 280(11)

      ページ: 10182-10188

  • [雑誌論文] スタチンと凝固・線溶系2005

    • 著者名/発表者名
      石橋敏幸
    • 雑誌名

      The Lipid 16(1)

      ページ: 41-50

  • [雑誌論文] Repeated epicardial coronary artery endothelial injuries lead to a global spontaneous coronary artery spasm2004

    • 著者名/発表者名
      Saitoh S, Ishibashi T, Maruyama Y, et al.
    • 雑誌名

      Coronary Artery Disease 15

      ページ: 137-145

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [雑誌論文] 血管内皮機能不全における低分子GTP結合蛋白質の役割2004

    • 著者名/発表者名
      石橋敏幸, 丸山幸夫
    • 雑誌名

      適応医学 8(2)

      ページ: 23-28

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [図書] 炎症反応 酸化ストレスナビゲータ2005

    • 著者名/発表者名
      石橋敏幸
    • 総ページ数
      329(118-119)
    • 出版者
      メディカルレビュー社

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公開日: 2006-07-12   更新日: 2016-04-21  

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