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心筋細胞は胎児期および新生児期を除き、神経細胞と同様に細胞分裂するこがでず自己再生が不可能であると考えられており、心筋細胞における細胞周期、特に病的心である肥大心における細胞周期については、これまで十分に検討されてはいない。我々のこれまでのDNAチップを用いた研究では、心臓手術時に得られたヒト圧負荷心筋においてコントロール群に比べp21(cychin-dependent kinase inhibitor 1A)の遺伝子発現亢進がみられた。今年度の本研究では、p21遺伝子をα-myosin heavy chainのプロモーター下に心臓特異的に発現させ、作成したトランスジェニックマウス(Tg)を用いて検討を継続した。このTgの2系統にて、心筋組織におけるp21蛋白の過剰発現認めることができた。腹部大動脈に人為的に狭窄を加えた圧負荷に対する心肥大反応の検討では、リッターメイトではshamに比してbandingによる大動脈狭窄を加え16週後の慢性的圧負荷を加えたもので、心筋の壁厚は増大し心肥大が認められた。これに対してp21トランスジェニックマウスでは、shamでリッターメイトに比して既に心肥大傾向にあり、bandingによる慢性的な圧負荷を加えるとむしろ心筋の壁厚は菲薄化し左室内腔の拡大を伴う拡張型心筋症様の変化がみられた。さらに、real-time PCR法にて検討した心筋組織中のGAPDHに対するBNPmRNA発現量は、wild typeのshamに比しbandingを加えたものでは3.2倍増加し、Tgではbandingによる慢性的な圧負荷を加えるとshamに比して3.3倍の発現亢進を認めた。本検討から、慢性圧負荷に対して代償できなくなった病態、すなわち拡張型心筋症様の非代償性心不全の病態にp21が関与している可能性が示唆された。
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