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心筋細胞は胎児期および新生児期を除き、細胞分裂するこがでず自己再生が不可能であると考えられており、特に病的心である肥大心における細胞周期については、これまで十分に検討されてはいない。当該研究では、心臓特異的に発現させたp21トランスジェニックマウスを作成し、心臓のphenotypeを解析、さらに圧負荷に対する心肥大反応を検討することによって、細胞周期抑制因子p21の役割を肥大心において解明した。p21遺伝子をα-myosin heavy chain(MHC)のプロモーター下に心臓特異的に発現させたトランスジェニックマウスを作成した。外来性α-MHC-p21遺伝子の伝達を確認できたマウスは5系統存在した。このうち2系統で心筋組織におけるp21蛋白の過剰発現を認めることができた。さらに腹部大動脈に人為的に狭窄を加え、圧負荷に対する心肥大反応を検討した。リッターメイトではshamに比してbandingによる大動脈狭窄を加え16週後の慢性的圧負荷を加えたもので、心筋の壁厚は増大し心肥大が認められた。これに対してp21トランスジェニックマウスでは、shamでリッターメイトに比して既に心肥大傾向にあり、bandingによる慢性的な圧負荷を加えるとむしろ心筋の壁厚は菲薄化し左室内腔の拡大を伴う拡張型心筋症様の変化がみられた。real-time PCR法にて検討した心筋組織中のGAPDHに対するBNPmRNA発現量は、wild typeのshamに比しbandingを加えたものでは3.2倍増加し、Tgでは3.3倍の発現亢進を認めた。本検討から、慢性圧負荷に対して代償できなくなった病態、すなわち拡張型心筋症様の非代償性心不全の病態にp21が関与している可能性が、またTgのshamでリッターメイトに比して心肥大傾向となったことは胎生期のp21の過剰発現による影響を反映している可能性が示唆された。
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