研究課題
基盤研究(C)
心肥大に関与する転写因子NFATファミリーとその活性化因子カルシニューリンについて、特異的阻害剤の開発およびNFATサブタイプ特異的な機能の解明をおこなった。アルファースクリーン法による、NFATとカルシニューリンとの結合を定量的に、かつ迅速に解析するシステムを構築した。このシステムを用いて、カルシニューリンとNFATの結合を阻害する、NFAT由来のペプチドや、低分子化合物のスクリーニングをおこなった。スクリーニングの結果複数の低分子化合物が結合阻害活性を示した。さらに、レポーターアッセーを用いて、NFAT依存的転写誘導活性に対する効果を検討したところ、その中の複数の化合物は、転写誘導活性を阻害した。リンパ球において、内在性のNFAT制御遺伝子の発現が抑制されることも確認された。NFATのカルシウム制御領域に見いだされるカルシニューリン結合領域(CNBR;Calcineurin Binding Region)として、N末に位置し、各サブタイプで保存されているCNBR1とC末に位置し、CNBR1より保存の程度が低いCNBR2の解析を行ったが、これらの結合領域では、サブタイプによる差異は見いだされなかった。新たにCNBR1とCNBR2にはさまれた部分に存在し、核局在シグナルを含む領域が、第3のカルシニューリン結合領域であることを見いだした(投稿準備中)。この結合領域の配列を含むペプチドは、NFAT1およびNFAT2のカルシニューリンに対する結合は阻害するが、NFAT3およびNFAT4の結合は阻害せず、サブタイプ特異的な結合領域であることが示された。
すべて 2004
すべて 雑誌論文 (2件)
FEBS Lett. 570
ページ: 53-58
FEBS lett. 570
