血圧変動の心リモデリングと冠血管壁炎症反応に及ぼす影響

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590780
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 甲斐 久史 久留米大学, 医学部, 助教授 (60281531)
• 研究分担者: 今泉 勉 久留米大学, 医学部, 教授 (60148947) ; 桑原 史隆 久留米大学, 医学部, 助手 (90279167) ; 新山 寛 久留米大学, 医学部, 助手 (30309778)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 高血圧 / 血圧変動 / 炎症 / 線維化 / ケモカイン / アンジオテンシンII / 拡張障害

研究概要

本研究の目的は、血圧変動が高血圧による心肥大・心筋線維化・動脈硬化などの心筋・血管リモデリングその結果としての心機能障害を助長するのか、その機序として冠血管周囲における炎症機転活性化が関与しているか、炎症機転をブロックすることによって心筋・血管リモデリングを抑制し心機能障害を予防しうるのかを明らかとすることであった。
(1)自然発症高血圧ラット(SHR)に両側圧受容体除神経術(SAD)を施して、平均血圧はSHRと変わらないが血圧変動が大きい血圧変動高血圧ラットモデルの開発に成功した。
(2)血圧変動高血圧ラットと、SHRにsham手術を施した安定高血圧ラットにおいて、心肥大・心筋線維化面積・冠血管中膜肥厚・冠血管周囲線維化面積および炎症細胞浸潤・炎症性サイトカイン発現を評価し心・血管リモデリングを比較検討した。血圧変動高血圧ラットにおいて、MCP-1発現亢進・マクロファージ浸潤といった炎症反応が亢進しており、より高度な左室肥大、心筋線維化が見られた。
(3)非降圧量のアンジオテニシンII受容体拮抗薬により、SADによるMCP-1発現亢進、マクロファージ浸潤、心肥大、心筋線維化が抑制された。(1)〜(3)につき、第69回日本循環器学会(平成17年3月19〜21日)にて発表し論文投稿中。
(4)7ND : Fc遺伝子導入によるMCP-1機能阻害効果、TGFβII型受容体:Fc遺伝子導入による組織線維化を抑制効果を現在検討中である。
(5)WKYラットの腹部大動脈を縮窄した圧負荷肥大心モデルを作成。圧負荷直後にMCP-1,ICAM-1発現が亢進しマクロファージを主体とする炎症性変化が生じること、この結果心筋反応性線維化が生じ拡張障害の原因となることを明らかとした。また、局所アンジオテンシン活性化が炎症機転のトリガーのひとつである事が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Pressure-independent effects of angiotensin II on hypertensive myocardial fibrosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Tokuda K, Kai H(他8名2番目)
  • 雑誌名: Hypertension 43(2) ページ: 499-503
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pressure-independent effects of angiotensin II on hypertensive myocardial fibrosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tokuda K, Kai H, Kuwahara F, Yasukawa H, Tahara N, Kudo H, Takemiya K, Koga M, Yamamoto T, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Hypertension 43(2 pt2) ページ: 499-503
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypertensive myocardial fibrosis and diastolic dysfunction-Another model of inflammation- (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara F, Kai H, Tokuda K, Takeya M, Takeshita A, Egashira K, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Hypertension 43(4) ページ: 739-745
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of endogenous monocyte chemoattractant protein-1 in ischemia-induced neovascularization.. (2004)
  • 著者名/発表者名: Niiyama H, Kai H, Yamamoto T, Shimada T, Sasaki K, Murohara T, Egashira K, Imaizumi T.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 44(3) ページ: 661-666
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Repeated gene transfers of naked prostacyclin synthase plasmid into skeletal muscles attenuate monocrotaline-induced pulmonary hypertension and prolong survival in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Kai H, Niiyama H, Mori T, Sugi Y, Takayama N, Yasukawa H, Numaguchi Y, Matsui H, Okamura K, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Human Gene Ther 15(12) ページ: 1270-1278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] an IL-6 family cytokine, upregulates matrix metalloproteinase-9 through the MEK-ERK pathway in cultured smooth muscle cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nagata T, Kai H, Shibata R, Koga M, Yoshimura A, Imaizumi T, Oncostatin M
  • 雑誌名: Arterioscl Thromb Vasc Biol 23 ページ: 588-593
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of STAT3 prevents neointime formation by inhibiting proliferation and promoting apoptosis of neointimal smooth muscle cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shibata R, Kai H, Seki Y, Kato S, Wada Y, Hanakawa Y, Hashimoto K, Yoshimura A, Imaizumi T.
  • 雑誌名: Human Gene Ther 14(7) ページ: 601-610
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibition reduces neointima formation after vascular injury by enhancing Bax expression and apoptosis (2003)
  • 著者名/発表者名: Shibata R, Kai H, Seki Y, Kusaba K, Takemiya K, Koga M, Jalalidin A, Tokuda K, Tahara N, Niiyama H, Nagata T, Kuwahara F, Imaizumi T.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 42(suppl) ページ: S43-S47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sub-depressor dose of angiotensin type-1 receptor blocker inhibits TGF-β-mediated perivascular fibrosis in hypertensive rat hearts. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tokuda K, Kai H, Kuwahara F, Imaizumi T
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol 42(suppl) ページ: S61-S65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Apoptosis induced by inhibition of cAMP responsive element binding protein in vascular smooth muscle cells. ^*co-first author. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tokunou T^*, Shibata R^*, Kai H, Ichiki T, Morisaki T, Iino N, Masuda S, Shimokawa H, Egashira K, Takeshita A.
  • 雑誌名: Circulation 108(10) ページ: 1246-1252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より