多危険因子にともなう心血管リモデリングに対する新しい治療の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590781
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 桑原 史隆 久留米大学, 医学部, 助手 (90279167)
• 研究分担者: 永田 剛 久留米大学, 医学部, 助手 (70289429) ; 今泉 勉 久留米大学, 医学部, 教授 (60148947) ; 甲斐 久史 久留米大学, 医学部, 助教授 (60281531) ; 徳田 圭亮 久留米大学, 医学部, 助手 (80320191) ; 新山 寛 久留米大学, 医学部, 助手 (30309778)
• キーワード: 生活習慣病 / 左室拡張不全 / 心・血管リモデリング / 心筋線維化 / 炎症細胞浸潤 / 酸化ストレス / MCP-1 / TGF-β

研究概要

(1)多危険因子のモデル作成:肥満・糖尿病・高血庄といった心・血管病危険因子を有するモデルである5週令のOLTEラットに腹部大動脈縮窄術を施し、高血圧を追加するOLETF/HTラットを作成した。コントロール群はLETFラットを使用した。各病勢期に心エコー・カテーテルにて生理学的評価を加えた。
(2)組織学的評価:摘出血管・心臓を用いた左室肥大の有無、血管リモデリングの有無を検討した。LETFラット群に比し、OLETFラット群では有意な心筋間質線維化・心筋細胞脱落所見を認め血管においては血管外膜の硬化が著明であった。
(3)免疫組織学的検討による組織・細胞障害評価:心筋間質の線維性障害に先行し、血管周囲にマクロファージ主体の炎症細胞浸潤を認め、線維芽細胞マーカーが陽性である間質細胞の増殖がPCNA陽性により認められた。これらの反応はOLETFラットに比しOLETF/HTラットで著明であり、高血糖および圧負荷により組織・細胞障害が増幅されているものと考えられた。
(4)ケモカイン・サイトカインの関与:多危険因子モデル(OLETF/HTラット)における心・血管リモデリング過程における炎症/細胞増殖反応にMCP-1/TGF-βの関与とこれらのkey factorであるNF-κBをreal time RT-PCRおよびelectro mobility gel assayにて検討中である。
(5)酸化ストレスの検討:多危険因子モデル(OLETF/HTラット)における心・血管リモデリング過程での酸化ストレス評価を施行中である。

研究成果

• [文献書誌] Kuwahara F, Kai H, et al.: "Hypertensive Myocardial Fibrosis and Diastolic Dysfunction"Hypertension. 43. 1-7 (2004)
• [文献書誌] Tokuda K, Kai H, Kuwahara F et al.: "Sub-depressor dose of angiotensin tipe-1 receptor blocker inhibits t-ansforming grouth factor-beta-mediated privascular fibrosis in hypertensive rat hearts"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 42 Suppl 1. S61-S65 (2003)
• [文献書誌] Tokuda K, Kai H, Kuwahara F et al.: "Pressure-independent effects of angiotensin II on hypertensive myocardial fibrosis"Hypertension. 43. 499-503 (2004)