| 研究概要 |
前年度の研究で、JAK-STATのシグナル抑制系であるサイトカインシグナル抑制因子(suppressor of cytokine signaling, SOCS)の一つSOCS3は、IL-4によりTh2細胞特異的に発現し、Th1分化誘導に必要なIL-12のシグナルを抑制することによりTh2分化を促進して、アレルギー性喘息反応の発症進展に重要な役割を担っていることが明らかとなった。
これまでRas-ERK/MAPK系は、免疫/アレルギー領域でTh1細胞やTh2細胞の分化に作用することか報告されていたため、今年度は、喘息病態Ras-ERK/MAPKのシグナル抑制系の一つSprouty-related EVH1-domain-containing protein(SPRED)-1の役割を検討した。卵白アルブミン感作・曝露による喘息モデルでは、SPRED-1を不活化すると野生型マウスに比べ好酸球性炎症が顕著で気道過敏症亢進と粘液過分泌がみられたが、気道でのIL-4,IL-5発現や血中IgEに差がなかった。これは当初予想していたようなSPRED-1がTh1/Th2分化に影響しているというものではなく、IL-5に対する好酸球分化増殖反応が増強していることによるものであった。すなわち、SPRED-1はIL-5シグナルのうちRas-ERK抑制系として作用し、喘息病態を調節していることを見出した。
以上、内因性シグナル抑制因子SOCS, SPREDは固有の作用点を有し、気管支喘息の病変に重要な役割を担っていると考えられる。今後、難治性喘息やアトピー疾患、好酸球増多疾患に対する新規治療法の開発への応用や診断への利用が期待される。
|
