| 研究課題/領域番号 |
15590816
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
呼吸器内科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤井 毅 東京大学, 医科学研究所, 助手 (60346971)
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| 研究分担者 |
迎 寛 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80253821)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| キーワード | HSP47 / 特発性肺線維症 / ブレオマイシン肺臓炎 / コラーゲン / 肺線維芽細胞 / 気道上皮細胞 / アンチセンス療法 |
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| 研究概要 |
Heat shock protein 47(HSP47)はコラーゲンに特異的な分子シャペロンとして機能しており、特発性肺線維症などの線維化に対する関与が報告されている。特発性肺線維症に対する有効な治療法が確立していない現在、本疾患の病態形成理解とともに、新たな治療戦略の早急な開発が望まれている。本研究において、まず、マウスを用いたin vivoでの検討をおこなった。ICRマウスにブレオマイシン(BLM)10mg/kg/dayを5日間連続尾静脈投与し、肺線維症モデルを作成した。BLM投与の2、5、7週後に各群の線維化の程度を組織学的、生化学的に評価した。HSP47、α-SMAの免疫染色を行ない、それぞれの発現程度を半定量した。BLM投与群では線維化の進展とともにHSP47陽性細胞数は増加していった。これらの細胞はSurfactant protein A (SP-A)陽性のII型肺胞上皮細胞、α-SMA陽性の筋線維芽細胞であった。これまで、肺線維症の進展過程において、筋線維芽細胞が主要なコラーゲン産生細胞と考えられていた。今回我々は、II型肺胞上皮細胞におけるHSP47の発現を明らかにした。これは、II型肺胞上皮細胞もHSP47産生を通してコラーゲン産生能を獲得し、肺線維化進展に重要な役割を果たしている可能性を示唆するものと考えられた。次に我々は、ブレオマイシン肺臓炎モデルマウスにHSP47アンチセンスオリゴヌクレオチドを経気道的に反復投与したときのHSP47の発現と肺の線維化進展に対する治療効果の検討を行う前段階として、抗線維化薬であるピルフェニドンがHSP47とコラーゲンIの発現を抑制するかどうかを検討した。in vivoの実験ではマウスブレオマイシン肺臓炎モデルで線維化と肺でのHSP47mRNAの発現の増強はよく相関しており、ピルフェニドン投与群においてはAshcroft score、ハイドロキシプロリン量ともに有意に抑制されていた。また、免疫染色にてHSP47、α-SMA、F4/80陽性細胞数は有意に減少していた。今回の検討でαデフェンシンが肺の線維芽細胞に直接作用して、HSP47の発現やコラーゲンの産生を亢進させることにより、肺の線維化に関わっていることが明らかとなった。また、HSP47陽性細胞は活発なコラーゲンの産生能を有し、線維化の進展に重要な役割を果たしており、ピルフェニドンはこれらの細胞の増殖を抑制し、その結果線維化自体も抑制されるものと考えられた。
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