肺癌患者のトポイソメラーゼI遺伝子変異と塩酸イリノテカンの治療効果との関係

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590826
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 小林 弘祐 北里大学, 医療衛生学部, 教授 (70153632)
• 研究分担者: 益田 典幸 北里大学, 医学部, 教授 (70145465) ; 田中 直彦 北里大学, 医学部, 助手 (20316954) ; 三藤 久 北里大学, 医学部, 助手 (40260856)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• キーワード: 悪性腫瘍 / 遺伝子多型 / 肺癌 / 抗癌剤 / 薬物耐性 / 薬剤毒性

研究概要

本研究では日本人を対象に標的酵素Topoisomerase I(TOP 1)のirinotecan(OPT-11)耐性となりうる遺伝子多型の頻度、Carboxylesterase 1と2(CES 1&2)の遺伝子多型の頻度、UDP-glucuronosyltransferase 1A1(UGT1A1)の遺伝子多型の頻度を調べ、さらに、肺癌組織でのTOP IのCPT-11に耐性となりうる遺伝子変異の頻度を調べ、癌治療のテーラーメード治療に役立てることを目的とした。
本研究により、CPT-11の代謝と薬効に関連する酵素の日本人における遺伝子変異について以下のことが分かった。
1)TOP1は一般人でも未治療の肺癌組織でも、ともに耐性に関連するエクソン部分の遺伝子変異はなかった。
2)腫瘍細胞内でCPT-11をSN38に代謝するCES 2のエクソン部分を網羅的に解析したところ、126検体中2検体で変異型ヘテロが認められたが、共にヘテロであり、薬理学的な意義は少ないものと考えられた。
3)肝臓での代謝に関連するCES1には多くの遺伝子多型が存在することが明らかとなった。変異頻度の高い肝臓のCES 1の多型による代謝活性の違いはCPT-11の肝障害や消化管障害などの副作用発現の個人差に関与している可能性が高いと考えられた。
4)SN38をグルクロン抱合して可溶性とするUGT1A1の酵素発現を低下させるUGT1A1*28の変異型ホモの頻度は本研究の結果では2%と低かった。諸家の研究での報告も参考にして人種間の比較をすると、インド人を除くアジア系の人種ではUGT1A1*28の変異型ホモの頻度は少なく、この酵素の変異による酵素活性の低下が基で好中球減少などの副作用が発現する頻度は欧米・インド・アフリカ系の人種に較べて、少ないと推察された。

研究成果

• [雑誌論文] Biweekly therapy for non-small cell lung cancer using cisplatin, paclitaxel and gemcitabine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Honma K, Masubuchi T, Tanimura S, Yokoba M, Mitsufuji H, 他
  • 雑誌名: Kitasato Med J 35(In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Biweekly therapy for non-small cell lung cancer using cisplatin, paclitaxel and gemcitabine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Honma K, Masubuchi T, Tanimura S, Yokoba M, Mitsufuji H, Shimane M, Arai S, Yanase N, Yamamoto H
  • 雑誌名: Kitasato Med J 35(in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Drug interaction between gefinitib and warfarin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Onoda S, Mitsufuji H, 他, Tanaka N, Kobayashi H, Masuda N
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 35 ページ: 478-482
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Drug interaction between gefinitib and warfarin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Onoda S, Mitsufuji H, Yanase N, Ryuge S, Kato E, Wada M, Ishii K, Hagiri S, Yamamoto M, Yokoba M, Yanaihara T, Kubota M, Takada N, Katagiri M, Abe T, Tanaka N, Kobayashi H, Masuda N
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 35(8) ページ: 478-482
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide generated by iNOS reduces deformability of Lewis lung carcinoma cell. (2004)
  • 著者名/発表者名: Igawa S, Hayash I, Tanaka, N, Hiruma H, Majima M, Kawakami T, Hirose M, Masuda N, Kobayashi H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 94 ページ: 342-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differences in p02 peaks of a murine fibrosarcoma between carbon-ion and X-ray irradiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukawa, T., Takematsu, K., Oka, K., Koike, S., Ando, K., Kobayashi, H., Tanishita K.
  • 雑誌名: J. Radiat. Res. 45 ページ: 303-308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide generated by iNOS reduces deformability of Lewis lung carcinoma cell. (2004)
  • 著者名/発表者名: Igawa S, Hayashi I, Tanaka N, Hiruma H, Majima M, Kawakami T, Hirose M, Masuda N, Kobayashi H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 94 ページ: 342-347
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differences in pO2 peaks of a murine fibrosarcoma between carbon-ion and X-ray irradiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukawa T, Takematsu K, Oka K, Koike S, Ando K, Kobayashi H, Tanishita K
  • 雑誌名: J.Radiat.Res. 45 ページ: 303-308
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CPT-11 Lung Cancer Study Group West. Randomised phase III trial of irinotecan combined with cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Negoro S, Masuda N, 他
  • 雑誌名: Br J Cancer 88 ページ: 335-341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A phase II study of topotecan in patients with small-cell lung cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeda K., Negoro S., Sawa T., Nakagawa K., Kawahara M., Isobe T., Kudoh S., Masuda N., 他
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 4 ページ: 224-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CPT-11 Lung Cancer Study Group West. Randomised phase III trial of irinotecan combined with cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Negoro S, Masuda N, Takada Y, Sugiura T, Kudoh S, Katakami N, Ariyoshi Y, Ohashi Y, Niitani H, Fukuoka M
  • 雑誌名: Br J Cancer 88 ページ: 335-341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A phase II study of topotecan in patients with small-cell lung cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Negoro S, Sawa T, Nakagawa K, Kawahara M, Isobe T, Kudoh S, Masuda N., Niitani H, Fukuoka M
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 4 ページ: 224-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より