糸球体硬化病変形成におけるミトコンドリア機能およびミトコンドリアDNA変異の関与

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590841
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 山縣 邦弘 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (90312850)
• 研究分担者: 小山 哲夫 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (80111384)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 巣状糸球体硬化症 / ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / ミトコンドリア蛋白 / 酸化障害 / 糸球体上皮細胞 / 欠失変異

研究概要

巣状糸球体硬化(FGS)病変の発症進展機転におけるミトコンドリアの関与を検討するために、自然発症FGSモデルラットであるFawn Hooded Hypertensive rat(FHR)の血圧、尿所見ならびに腎組織を8週令から24週令まで経時的に検討した.腎組織におけるミトコンドリアDNA(mtDNA)の欠失変異を二つの異なる蛍光色のprobeを用いたfluorescence in situ hybridiazation(FISH)、ならびにreal-time PCRにより検討し、8OHdG、COX1,COX4の発現を,ならびに免疫組織学的に検討した.FHRでは経時的に血圧が上昇(8週127.7±6.9mmHg→24週162.1±17.5mmHg)、尿蛋白が増加(4.8±6.4mg/day→52.2±63.3mg/day)し、FGS病変を持つ糸球体の割合が増加した.電子顕微鏡像では糸球体上皮細胞内のミトコンドリアの集簇ならびに膨化を認めた.抗8OHdG抗体は主として糸球体上皮細胞内mtDNAと反応し、腎抽出mtDNAの4834bpの欠失変異は経時的に増加し、FISHにより糸球体内での同欠失mtDNAの集積を認めた.また糸球体内のcox4の染色性に比べ、cox1の染色性は加齢による減弱を認めた.以上の結果からFGS病変の形成には糸球体上皮細胞内のmtDNA異常とそれに伴うミトコンドリア機能異常の関与が示唆された.
またピューロマイシンによるラットの腎病変についてもネフローゼ期ならびにFSGS期において特にミトコンドリアDNAの量的変化やミトコンドリア蛋白の経時的変化について更なる検討を続行中である.

研究成果

• [雑誌論文] Staphylococcus aureus cell envelope antigen is a new candidate for the induction of IgA nephropathy (2004)
  • 著者名/発表者名: Koyama A, Yamagata K et al.
  • 雑誌名: Kidney International 66・1 ページ: 121-132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rapid Analysis of Mitochondrial DNA Depletion by Fluorescence In Situ hybridization and Immunocytochemistry : Potential Strategies for HIV Therapeutic monitoring. (2004)
  • 著者名/発表者名: Janes MS, Yamagata K, Capaldi RA et al.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 52(8) ページ: 1011-1018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ミトコンドリア異常と巣状糸球体硬化症 (2004)
  • 著者名/発表者名: 山縣邦弘, 萩原正大, 小山哲夫
  • 雑誌名: 日本臨床 62(10) ページ: 1817-1822
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 巣状糸球体硬化症の病態生理 (2004)
  • 著者名/発表者名: 山縣邦弘, 萩原正大, 小山哲夫
  • 雑誌名: Medical Practice 21(5) ページ: 729-734
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Energy substrate modulates mitochondrial structure and oxidative capacity in cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Rossignol R, Gilkerson R, Aggeler R, Yamagata K, Remington SJ, Capaldei RA.
  • 雑誌名: Cancer Research 64(3) ページ: 985-993
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age distribution and yearly changes in the incidence of ESRD in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Koyama A. et al.
  • 雑誌名: American Journal of kidney disease 43(3) ページ: 433-443
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Staphylococcus aureus cell envelope antigen is a new candidate for the induction of IgA nephropathy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koyama A, Sharmin S, Sakurai H, Shimizu Y, Hirayama K, Usui J, Nagata M, Yoh K, Yamagata K, Muro K, Kobayashi M, Ohtani K, Shimizu T, Shimizu T.
  • 雑誌名: Kidney Int. 66(1) ページ: 121-132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age distribution and yearly changes in the incidence of ESRD in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Takahashi H, Suzuki S, Mase K, Hagiwara M, Shimizu Y, Hirayama K, Kobayashi M, Narita M, Koyama A.
  • 雑誌名: Am J Kidney Dis. 43(3) ページ: 433-443
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Energy substrate modulates mitochondrial structure and oxidative capacity in cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Rossignol R, Gilkerson R, Aggeler R, Yamagata K, Remington SJ, Capaldi RA.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64(3) ページ: 985-993
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapid Analysis of Mitochondrial DNA Depletion by Fluorescence In Situ Hybridization and Immunocytochemistry : Potential Strategies for HIV Therapeutic Monitoring. (2004)
  • 著者名/発表者名: Janes MS, Hanson BJ, Hill DM, Buller GM, Agnew JY, Sherwood SW, Cox WG, Yamagata K, Capaldi RA.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 52(8) ページ: 1011-1018
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Treatment with the purine synthesis inhibitor mizoribine for ANCA-associated renal vasculitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirayama K, Kobayashi M, Hashimoto Y, Usui J, Shimizu Y, Hirayama A, Yoh K, Yamagata K, Nagase S, Nagata M, Koyama A.
  • 雑誌名: Am J Kidney Dis. 44(1) ページ: 57-63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glomerular crescents predominantly express cadherin-catenin complex in pauci-immune-type crescentic glomerulonephritis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Usui J, Kanemoto K, Tomari S, Shu Y, Yoh K, Mase K, Hirayama A, Hirayama K, Yamagata K, Nagase S, Kobayashi M, Nitta K, Horita S, Koyama A, Nagata M.
  • 雑誌名: Histopathology 43 ページ: 173-179
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より