DNA修復機構を介する急性腎不全予防法の開発に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15590846
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 菱田 明 浜松医科大学, 医学部, 教授 (70111812)
• 研究分担者: 藤垣 嘉秀 浜松医科大学, 医学部, 助手 (20283351) ; 山本 龍夫 浜松医科大学, 医学部, 講師 (30200819)
• キーワード: シスプラチン / 急性腎不全 / 細胞周期 / DNA修復 / p27 / サイクリンB_1 / サイクリンD_1 / GADD153

研究概要

シスプラチン(6mg/kgの静脈内投与によりラットに急性腎不全を惹起した。このモデルでは、尿細管障害と血清クレアチニン値の上昇が3日目から認められ、5日目にさらに強くなりピークとなる。細胞周期を止める方向で作用するCDK阻害因子のp21,とp27、および細胞周期を進める方向で作用するサイクリンB1とサイクリンD1などの陽性細胞を免疫組織学的染色で検討すると、腎髄質外層の尿細管でこれらの陽性細胞がシスプラチン投与3日目に有意に増加する事が認められた。また、DNA修復関連因子であるPCNAとGADD45、GADD153陽性細胞も3日目に有意に増加した。連続切片での検討では、p27とPCNAとは同じ細胞の核に染色された。ついで、シスプラチン誘発急性腎不全を軽減することが示されているsodium arsenite(SA)を投与して急性腎不全の程度を軽減させたところ、p27の発現は増強し、サイクリンB1とサイクリンD1の発現はむしろ減弱した。またDNA修復関連因子としてのPCNAとGADD153の発現も増加した。これら免疫組織学的検査での結果はウェスタンブロット法でも確認された。以上の結果は、シスプラチン誘発急性腎不全で細胞周期調節に関連する因子とDNA修復関連因子の誘導が起きていること、これらは、細胞周期をG1/Sおよび/もしくはG2/M期に停止させると共に、修復軽減に作用している可能性があることを示している。さらに砒素によるシスプラチン誘発急性腎不全の軽減作用の一部は、障害された細胞の修復促進を介している可能性があることを示している。今回の結果は、細胞周期調節因子やDNA修復因子の発現を調節することによって、シスプラチン誘発急性腎不全の予防と治療を行いうる可能性があることを示している。

研究成果

• [文献書誌] Fujigaki Y, Sun DF, Goto T, Hishida A: "Temporary changes in macrophages and MHC class-II molecule-expressing cells in the tubulointerstitium in response to uranyl acetate-induced acute renal failure in rats"Virchows Arch. 443. 206-216 (2003)
• [文献書誌] Fujimoto T, Fujigaki Y, Sun DF, Togawa A, Yonemura K, Hishida A: "Important role for fibronectin-EIIIA during renal tubular repair and cellular recovery in uranyl acetate-induced acute renal failure of rats"Virchows Arch. 443. 194-205 (2003)
• [文献書誌] Zhou H, Kato A, Yasuda H, Odamaki M, Itoh H, Hishida A: "The induction of heat shock ptotein-72 attenuates cisplatin-induced acute renal failure in rats"Pflugers Arch-Eur J Physiol. 446. 116-124 (2003)