| 研究課題/領域番号 |
15590847
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
腎臓内科学
|
|---|
| 研究機関 | 浜松医科大学 |
|---|
研究代表者 |
山本 龍夫 国立大学法人浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (30200819)
|
|---|
| 研究分担者 |
北川 雅敏 国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
藤垣 嘉秀 国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 助手 (20283351)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
|
| キーワード | ユビキチン / Smad / TGF-β / Smurf / 腎硬化 / 細胞内信号伝達 |
|---|
| 研究概要 |
メサンギウム増殖性糸球体腎炎のモデルである抗胸腺抗体細胞抗体(ATS)腎炎ラットの単離糸球体と進行性の間質線維化をきたす片側尿管結紮(UUO)を施したマウス腎間質において、TGF-βの細胞内信号伝達因子Smadのレベルとそのユビキチン・プロテアソーム分解を検討し以下の知見を得た。
1.ATS腎炎糸球体ならびにUUO腎ではSmad2蛋白の著明な減少が認められたが、Smad2 mRNA発現は前者では不変、後者では増加しており、Smad2蛋白特異的な分解調節機構の存在が考えられた。
2.ATS腎炎糸球体ならびにUUO腎では内因性Smad2蛋白の分解亢進とSmad2蛋白に対するユビキチン活性の亢進が認められ、それはproteasome inhibitorで抑制された。
3.ラットでSmad2ユビキチンリガーゼであるSmurf2 cDNAをクローニングした。
4.ATS腎炎糸球体およびUUO腎でSmurf2のmRNA発現と蛋白の増加が確認された。
5.UUO腎において、TGF-β・Smad信号伝達抑制性のSmad7のmRNAの増加と蛋白の減少、Smad7蛋白のユビキチン化と分解の亢進が認められ、それはproteasome inhibitorで抑制された。
以上より、TGF-βとそのレセプター発現が亢進し、TGF-βの細胞内信号伝達が盛んなATS腎炎糸球体やUUO腎では、Smad2のユビキチン化を介する分解制御の結果、Smad3を介するTGF-β信号伝達がSmad2を介する信号よりも優位となっていること、ならびにUUO腎では、TGF-β・Smad信号伝達抑制性のSmad7がユビキチン・プロテアソーム分解によって減少することでTGF-β・Smad信号伝達の抑制がかかりにくい状況が生じており、それが進行性の尿細管間質線維化に関与するという新たな機序が明らかとなった。
|
