ミッドカインの制御による腎障害の治療法の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590849
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 湯澤 由紀夫 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (00191479)
• 研究分担者: 松尾 清一 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70190410) ; 門松 健治 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80204519)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: ミッドカイン / アンチセンス療法 / アポトーシス / シスプラチン / 尿細管間質障害 / 糖尿病 / 糸球体硬化 / ERK

研究概要

本研究においては、ミドカインを標的とした治療の臨床応用への可能性をさらに詳細に検討するため、以下の3点を目的に研究を進めた。
(1)進行性の腎障害における抗ミッドカイン療法の臨床応用の可能性について検討するため、虚血再灌流モデル、STZ投与による糖尿病性腎症モデルやシスプラチン腎症におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの効果についてin vivoの系で明らかにする。(2)既にミドカインによる発現誘導が確認されているMCP-1及びMIP2(IL-8)の発現について、受容体(LRP, Megalin)を介する細胞内情報伝達機構を、培養メサンギウム細胞及び近位尿細管細胞を用いて明らかにする。(3)ミドカイン刺激により発現増強・減弱がみられる遺伝子群のprofileについてDNAアレイを用いて同定する。
この結果、虚血再灌流モデルやシスプラチン腎症による尿細管間質障害では、アンチセンスオリゴヌクレオチドの静注により、近位尿細管でのミドカインの機能や発現を抑制することにより、腎障害の進行を有意に阻止できた。一方、糖尿病性腎症モデルではミドカイン依存性に糸球体の硬化が進行することが確認された。
また、ミドカインは分泌型蛋白であり、顕性糖尿病性腎症の患者の尿中ミドカイン濃度が、糸球体及び尿細管障害の程度を予測する良い指標となる可能性が予想される。さらに、メサンギウム細胞及び尿細管上皮細胞を用いてミッドカインを介するサイトカイン・ケモカインネットワークさらにLRPやMegalinを介したミドカインの情報伝達系の解明により、ミドカインを標的とした新たな治療法の開発につながるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Midkine Antisense Oligodeoxyribonucleotide Inhibits Renal Damage Induced by Ischemic Reperfusion (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato W et al.
  • 雑誌名: Kidney International (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone Ameliorates Ischemic Acute Renal Failure via Induction of Hsp70 (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S et al.
  • 雑誌名: Kidney International (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Midkine Antisense Oligodeoxyribonucleotide Inhibits Renal Damage Induced by Ischemic Reperfusion (2005)
  • 著者名/発表者名: Waichi Sato, Kenji Kadomatsu, Yukio Yuzawa, Yshifumi Takei, Hanyo Kawai, Tomoki Kosugi, Syouichi Maruyama, Yoshiki Morita, Takashi Muramatsu, Seiichi Matsuo
  • 雑誌名: Kidney International (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone Ameliorates Ischemic Acute Renal Failure via Induction of Hsp70. (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Suzuki, Shoichi Maruyama, Waichi Sato, Yoshiki Morita, Fumihiko Sato, Yusuke Miki, Sawako Kato, Masahisa Katsuno, Gen Sobue, Yukio Yuzawa, Seiichi Matsuo
  • 雑誌名: Kidney International (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A small interfering RNA targeting vascular endothelial growth factor as cancer therapeutics. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takei Y et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 64 ページ: 3365-3370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endotoxin induced Chemokine Expression in Murine Peritoneal Mesothelial Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kato S et al.
  • 雑誌名: Journal of American Society of Nephrology 15 ページ: 1289-1299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Midkine expression in rat spinal motor neurons following sciatic nerve injury (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakakima H et al.
  • 雑誌名: Developmental Brain Research 153 ページ: 251-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lack of the growth factor Midkine enhances survival against cisplatin-induced renal damage (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawai H et al.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 165 ページ: 1603-1612
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A small interfering RNA targeting vascular endothelial growth factor as cancer therapeutics (2004)
  • 著者名/発表者名: Takei Y, Kadomatsu K, Yuzawa Y, Matsuo S, Muramatsu T.
  • 雑誌名: Cancer Res 64 ページ: 3365-3370
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endotoxin induced Chemokine Expression in Murine Peritoneal Mesothelial Cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sawako Kato, Yukio Yuzawa, Naotake Tsuboi, Shoichi Maruyama, Yoshiki Morita, Tetsuya Matsuguchi, Seiichi Matsuo
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 15 ページ: 1289-1299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Midkine expression in rat spinal motor neurons following sciatic nerve injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakakima H, Yoshida Y, Kadomatsu K, Yuzawa Y, Matsuo S, Muramatsu T
  • 雑誌名: Dev Brain Res 153 ページ: 251-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lack of the growth factor Midkine enhances survival against cisplatin-induced renal damage. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Sato W, Yuzawa Y, Kosugi T, Matsuo S, Takei Y, Kadomatsu K, Muramatsu T
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 1603-1612
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より