糖尿病性腎症の発症機構におけるマクロファージの役割の解明と治療への応用

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590850
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 四方 賢一 岡山大学, 医学部歯学部附属病院, 講師 (00243452)
• 研究分担者: 槇野 博史 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50165685) ; 和田 淳 岡山大学, 医学部歯学部附属病院, 講師 (30294408)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 炎症 / マクロファージ / 接着分子 / DNAチップ / ICAM-1 / ノックアウトマウス / 糸球体硬化

研究概要

我々は、糖尿病性腎症の成因に炎症メカニズムが関与するとする仮説を検証するために、科学研究費補助金を受けて、10年以上にわたって研究を進めてきた。その結果、糖尿病性腎症患者の腎組織にICAM-1をはじめとする細胞接着分子の発現の亢進とマクロファージの浸潤が見られること、糖尿病発症後きわめて早期にICAM-1の発現が起こり、ICAM-1がマクロファージの浸潤を誘導していることを明らかにした。さらに、ICAM-1ノックアウト(KO)マウスでは対照のwild typeマウスに比べて糖尿病発症後の腎組織におけるマクロファージの浸潤が極めて少なく、腎障害が有意に抑制されることが明らかになった。また、糸球体硬化が進行した時期のモデルである5/6腎摘出モデルにおいても、ICAM-1KOマウスではwild typeマウスに比較して糸球体硬化の進行が抑制されるという結果が得られた。
次に、糖尿病性腎症の成因に関わる炎症関連分子を解明するとともに、新しい治療ターゲット分子を探索するために、ICAM-1KOマウスとwild typeマウスにストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルと5/6腎摘出モデルを作成して、DNAマイクロアレイを用いて腎組織における遺伝子発現プロファイルを経時的に比較した。その結果、osteopontinをはじめとする糖尿病性腎症の成因に関与すると考えられる炎症関連分子を同定することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of adipocyte adhesion molecule (ACAM), a novel CTX gene family, implicated in adipocyte maturation and development of obesity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Eguchi J, Wada J, Hida K, Zhang H, Matsuoka T, Baba M, Hashimoto I, Shikata K, Ogawa N, Makino H.
  • 雑誌名: Biochem J. 5 ページ: 343-353
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sulfated hyaluronic acid, a potential selectin inhibitor, ameliorates experimentally induced crescentic glomerulonephritis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Shikata K, Matsuda M, Akima K, Iwahashi M, Okada S, Tsuchiyama Y, Shikata Y, Wada J, Makino H.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol gg:e ページ: 26-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathological roles of advanced glycation end product receptors SR-A and CD36. (2005)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi S, Unno Y, Usui H, Shikata K, Takaki K, Koito W, Sakamoto Y, Nagai R, Makino K, Sasao A, Wada J, Makino H
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci. 1043 ページ: 671-6752
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor : a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hida K, Wada J, Eguchi J, Zhang H, Baba M, Seida A, Hashimoto I, Okada T, Yasuhara A, Nakatsuka A, Shikata K, Hourai S, Futami J, Watanabe E, Matsuki Y, Hiramatsu R, Akagi S, Makino H, Kanwar YS.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 26 ページ: 10610-10615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical features of non-diabetic renal diseases in patients with type 2 diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tone A, Shikata K, Matsuda M, Usui H, Okada S, Ogawa D, Wada J, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes Res pract. 69 ページ: 237-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Methotrexate prevents renal injury in experimental diabetic rats via anti-inflammatory actions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yozai K, Shikata K, Sasaki M, Tone A, Ohga S, Usui H, Okada S, Wada J, Nagase R, Ogawa D, Shikata Y, Makino H.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 16 ページ: 3326-3338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Galectin-9 inhibits glomerular hypertrophy in db/db diabetic mice via cell-cycle-dependent mechanisms. (2005)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Wada J, Eguchi J, Hashimoto I, Okada T, Yasuhara A, Shikata K, Kanwar YS, Makino H.
  • 雑誌名: J. Am Soc Nephrol. 16 ページ: 3222-3234
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Erythromycin ameliorates renal injury via anti-inflammatory effects in experimental diabetic rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tone A, Shikata K, Sasaki M, Ohga S, Yozai K, Nishishita S, Usui H, Nagase R, Ogawa D, Okada S, Shikata Y, Wada J, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetologia. 48 ページ: 2402-2411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serum interleukin-18 levels are associated with nephropathy and atherosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Shikata K, Hiramatsu M, Nakatou T, Kitamura T, Wada J, Itoshima T, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 28;, 2005. 28 ページ: 2890-2895
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sulfated hyaluronic acid, a potential selectin inhibitor, ameliorates experimentally induced crescentic glomerulonephritis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Shikata K, Matsuda M, Akima K, Iwahashi M, Okada S, Tsuchiyama Y, Shikata Y, Wada J, Makino H.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol. 99 ページ: e26-e32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathological roles of advanced glycation end product receptors SR-A and CD36. (2005)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi S, Unno Y, Ushi H, Shikata K, Takaki K, Koito W, Sakamoto Y, Nagai R, Makino K, Sasao A, Wada J, Makino H
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci. 1043 ページ: 671-675
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor : a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hida K, Wada J, Eguchi J, Zhang H, Baba M, Seida A, Hashimoto I, Okada T, Yasuhara A, Nakatsuka A, Shikata K, Hourai S, Futami J, Watanabe E, Matsuki Y, Hiramatsu R, Akagi S, Makino H, Kanwar YS.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 26 ページ: 10610-10615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical features of non-diabetic renal diseases in patients with type 2 diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tone A, Shikata K, Matsuda M, Usui H, Okada S, Ogawa D, Wada J, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 69 ページ: 237-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Galectin-9 inhibits glomerular hypertrophy in db/db diabetic mice via cell-cycle-dependent mechanisms. (2005)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Wada J, Eguchi J, Hashimoto I, Okada T, Yasuhara A, Shikata K, Kanwar YS, Makino H.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 16 ページ: 3326-3338
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Erythromycin ameliorates renal injury via anti-inflammatory effects in experimental diabetic rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tone A, Shikata K, Sasaki M, Ohga S, Yozaki K, Nishishita S, Usui H, Nagase R, Ogawa D, Okada S, Shikata Y, Wada J, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetologia. 48 ページ: 2402-2411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serum interleukin-18 levels are associated with nephropathy and atherosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Shikata K, Hiramatsu M, Nakatou T, Kitamura T, Wada J, Itoshima T, Makino H.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 28 ページ: 2890-2895
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of adrenomedullin and receptors in glomerular hyperfiltration in streptozotocin-induced diabetic rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiragushi K, Wada J, Eguchi J, Matsuoka T, Yasuhara A, Hashimoto I, Yamashita T, Hida K, Nakamura Y, Shikata K, Minamino N, Kangawa K, Makino H.
  • 雑誌名: Kdney Int. 65 ページ: 540-550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of adrenomedullin and receptors in glomerular hyperfiltration in streptozotocin-induced diabetic rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiragushi K, Wada J, Eguchi J, Matsuoka T, Yasuhara A, Hashimoto I, Yamashita T, Hida K, Nakamura Y, Shikata K, Minamino N, Kangawa K, Makino H.
  • 雑誌名: Kidney Int. 65 ページ: 540-550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cerebroside sulfotransferase deficiency ameliorates L-selectin-dependent monocyte infiltration in the kidney after ureteral obstruction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Shikata K, Honke K, Sato S, Matsuda M, Nagase R, Tone A, Okada S, Usui H, Wada J, Miyasaka M, Kawashima H; Suzuki Y, Suzuki T, Taniguchi N, Hirahara Y, Tadano-Aritomi K, Ishizuka I, Tedder TF, Makino H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 2085-2090
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cerebroside sulfotransferase deficiency ameliorates L-selectin-dependent monocyte infiltration in the kidney after ureteral obstruction. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ogawa D, Shikata K, Honke K, Sato S, Matsuda M, Nagase R, Tone A, Okada S, Usui H, Wada J, Miyasaka M, Kawashima H, Suzuki Y, Suzuki T, Taniguchi N, Hirahara Y, Tadano-Aritomi K, Ishizuka I, Tedder TF, Makino H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279 ページ: 2085-2090
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より