進行性腎障害治療の標的分子同定とその遺伝子治療への応用

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590859
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 林 松彦 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (60129608)
• 研究分担者: 門川 俊明 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (80286484) ; 浅井 昌樹 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50317103)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 進行性腎障害 / Thy1.1腎炎 / DNA microarray / NF-κB / Thymosin β10 / アンジオテンシン変換酵素2型

研究概要

抗Thy1.1モノクローナル抗体1-22-3単回投与では可逆性の腎障害を生じ、片腎摘出後に投与すると不可逆性の進行性腎障害を生じる。腎障害進行因子同定のため、各腎障害ラットを作製後、経時的に腎臓からRNAを抽出、オリゴマイクロアレイスライドにより、遺伝子発現について両モデル間で解析をおこなった結果、2倍以上の発現の差があった遺伝子は191あり、これらをクラスター解析した。7個のクラスターに分類され、1つのクラスターにはラミニン、コラーゲンタイプI、KIM-1、オステオポンチンなどを含み、腎障害の進行に伴い、不可逆性モデルに強く発現する遺伝群であることがわかった。このクラスターの中に含まれていたサイモシンβ10に関して、さらに検討したところ、腎障害進行とともに間質に発現が増強することが明らかとなった。ヒト単球細胞THP-1細胞のマクロファージへの分化とともに発現が増強することとあわせ、流入マクロファージの活性化を介して間質障害に関与する可能性が考えられ、腎障害治療標的分子となりうるか検討中である。
ラット腹腔内ウシ血清アルブミン大量投与により、蛋白尿を生じ、この蛋白尿により腎間質障害が惹起されるが、その過程においてNF-κBが中心的役割を果たすことが示されている。間質障害因子をさらに特定するため、この腎障害モデルにおいて、変異IκBαのアデノウィルスによる遺伝子導入を行い、腎間質のNF-κB活性化を阻害した腎臓と、対照の腎臓の間で、DNA microarray等を用いて間質障害悪化因子、防御因子を同定した。その結果、防御因子としてclusterinが候補として同定され、さらにレニン・アンジオテンシン系の遺伝子変化が示された。特に、間質障害によりアンジオテンシン変換酵素2型(ACE2)は減少を示し、NF-κB阻害により増加を示すことが明らかとなり、今後、ACE2を標的遺伝子とする進行性腎障害治療の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] NF-κB dependent increase in intrarenal angiotensin II induced by proteinuria. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takase O, Marumo T, et al.
  • 雑誌名: Kidney International (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intrarenal injection of bone marrow-derived angiogenic cells reduces endothelial injury and mesangial cell activation in experimental glomerulonephritis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uchimura H, Marumo T, Takase O, Kawachi H, Shimizu F, Hayashi M, Saruta T, Hishikawa K, Fujita T.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 16(4) ページ: 997-1004
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of diabetic nephropathy by a decoy peptide corresponding to the "handle" region for nonproteolytic activation of prorenin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichihara A, Hayashi M, et al.
  • 雑誌名: Journal of the Clinical Investigation 114巻8号 ページ: 1128-1135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spironolactone in combination with cilazapril ameliorates proteinuria and renal interstitial fibrosis in rats with anti-Thy-1 irreversible nephritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asai M, Monkawa T, et al.
  • 雑誌名: Hypertension Research 27巻12号 ページ: 971-978
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intrarenal injection of bone marrow-derived angiogenic cells reduces endothelial injury and mesangial cell activation in experimental glomerulonephritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchimura H, Marumo T, et al.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 16巻4号 ページ: 997-1004
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of diabetic nephropathy by a decoy peptide corresponding to the "handle" region for nonproteolytic activation of prorenin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, Suzuki F, Nakagawa T, Tada Y, Koura Y, Nishiyama A, Okada H, Uddin MN, Nabi AH, Ishida Y, Inagami T, Saruta T.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 114(8) ページ: 1128-1135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Spironolactone in combination with cilazapril ameliorates proteinuria and renal interstitial fibrosis in rats with anti-Thy-i irreversible nephritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asai M, Monkawa T, Marumo T, Fukuda S, Tsuji M, Yoshino J, Kawachi H, Shimizu F, Hayashi M, Saruta T
  • 雑誌名: Hypertension Research 27(12) ページ: 971-978
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor is involved in tubular regeneration after experimental acute renal failure. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Monkawa T, et al.
  • 雑誌名: Journal of American Society of Nephrology 14巻12号 ページ: 3090-3101
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor is involved in tubular regeneration after experimental acute renal failure. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Monkawa T, Tsuji M, Hayashi M, Saruta T.
  • 雑誌名: Journal of American Society of Nephrology 14(12) ページ: 3090-3101
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NF-κB dependent increase in intrarenal angiotensin II induced by proteinuria
  • 著者名/発表者名: Takase O, Marumo T, Imai N, Hirahashi J, Takayanangi A, Hishikawa K, Hayashi M, Shimizu N, Fujita T, Saruta T.
  • 雑誌名: Kdiney Internatinal (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より