| 研究概要 |
腹膜炎モデルにおいて腹膜透過性亢進除水能低下に,サイトカインやプロスタグランジンだけでなく,血管拡張作用の強い一酸化窒素(Nitric Oxide : NO)の関与が推測されている。NOと活性酸素は相互に反応(クロストーク)し病態を形成する。本研究では,長期CAPD療法による腹膜機能低下(主に限外濾過障害)に,活性酸素とNOの相互関係が関与するとの仮説を立て検証した。
腹膜障害時のNO産生異常
腹膜組織を用いて,NO合成酵素(NOS)の発現を検討した。腹膜硬化が進行すると,eNOSが発現した血管が増加し,障害部位の浸潤細胞にiNOS発現を認めた。しかし,CAPD排液中のNOx量は,腹膜機能(障害程度)と相関を認めなかった。クロルヘキシジン誘発腹膜障害ラットにおいても,NOS発現増加を認めるが,リアルタイムでNO量を測定すると増加は認めなかった。炎症部位では,活性酸素はNOと同時に生成される。活性酸素はNOを強力に消去する一方,NOと反応し細胞毒性の高いペルオキシ亜硝酸イオン(ONOO^-)を産生する。腹膜障害モデルラットでも,ニトロチロシンの蓄積が確認された。以上より,腹膜障害では,活性酸素によるNO消去と,細胞毒性の高いペルオキシ亜硝酸イオン産生が認められた。
酸化ストレスとNO産生異常
NOS活性化にはTetrahydrobiopterin(BH4),FMN,FAD,NADPHなどの補酵素と二量体化が必要である。高ブドウ糖濃度下では,このBH4の低下によりNOSはNOを産生せず活性酸素を産生する。高ブドウ糖濃度下で培養した中皮細胞にBH4添加すると,活性酸素産生の抑制を認めた。
まとめ 活性酸素とNOの相互作用により腹膜障害が形成される。今回の結果は,腹膜機能検査・保護作用を有する透析液開発の糸口となると考える。
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