|
糖尿病性腎症の発症及び進展過程では、高血糖の他、酸化ストレス、AGE(糖化最終産物)、アンギオテンシンII(Ang-II)、ポリオール代謝経路などが重要であるが、そのいずれもがTGFβをメデエーターとして糸球体硬化や間質線維化に関与することが明らかにされている.TGF-βは上記の代謝異常の主なメデエーターと考えられるが、糖代謝そのものに影響を与えるものではない、糖尿病性腎症の進展過程では糖尿病の代謝異常に関与するメデエーターとTGF-βの作用発現に介在するメデエーターは重複するものとそうでないものがあると予想される.プロテオーム解析、すなわち、機能蛋白を含む蛋白の発現パターンの変化を読みとることで新規の標的蛋白を同定が可能となってきたため、この手法により、新たなTGF-βの標的蛋白分子の同定のため、主に糖尿病性腎症を対照として研究を行った.
培養メサンジウム細胞をAGE存在下で培養を行い、細胞内に活性酸素の増加を認めた、さらにこれはAng-IIの産生増加をもたらし、これがTGF-βの産生と分泌を増加させた。この結果、Smad蛋白が活性化され、細胞外基質タンパクであるファイブロネクチンの産生を遺伝子レベル・蛋白質レベルで増強する一方、基質分解を抑制するPAI-1の産生を促進した。この結果より、AGEがAng-IIを介してTGF-β-Smadを介して糖尿病性腎症に寄与することが明らかになった。
この系を用いて、AGEやTGF-βの標的分子を明らかにしていく。
|
