腎疾患の進展におけるインテグリンの病態生理学的役割

2005 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590872
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 田村 雅仁 産業医科大学, 大学病院, 助教授 (40330980)
• 研究分担者: 芹野 良太 産業医科大学, 医学部, 助手 (00309957)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• キーワード: 糸球体腎炎 / 細胞外基質 / インテグリン / 細胞接着 / 細胞内情報伝達 / メサンギウム細胞 / 遺伝子発現 / ケモカイン

研究概要

これまでに、各種ヒト腎疾患や実験腎炎においてI型、III型、IV型collagenやfibronectin、lamininといった細胞外基質の発現亢進が生じることや、さらにこれらの受容体であるα1β1、α5β1、αvβ1などのintegrinの発現も同時に亢進することが報告されている。しかし、増加した細胞外基質とintegrinとの接着により活性化される糸球体細胞の細胞内シグナリングや遺伝子発現の変化についての報告はほとんどなされていない。今回我々は、各種ヒト腎炎や実験腎炎で見られる細胞外基質の増加が、integrinを介した細胞内シグナル伝達機構を活性化させ、ICAM-1やMCP-1などの腎疾患の進展に関わる遺伝子の発現に影響を与えうるかどうかを検討した。培養ヒトメサンギウム細胞において、β1integrin特異刺激抗体(mAb13)やfibronectinへの細胞接着による刺激がICAM-1やMCP-1の発現に及ぼす影響をFACScanやWestern blotting、RT-PCRなどで検討したところ、β1integrin刺激によりICAM-1、MCP-1の発現が亢進したが、Fas、VCAM-1の発現は影響を受けなかった。VCAM-1、ICAM-1、MHC classIによる刺激ではICAM-1の発現は変化しなかった。β1integrinによるICAM-1とMCP-1の発現はtyrosine kinase阻害剤とMEK阻害剤で抑制された。またβ1integrinによるICAM-1の発現はα2integrin阻害抗体により抑制され、α2β1integrinを介していると考えられた。さらに、α2β1integrinによるICAM-1の発現亢進はメサンギウム細胞と単核球の細胞接着を亢進させた。これらの結果から各種腎炎における細胞外基質の増加が、ICAM-1やMCP-1の発現を介し腎炎の進展に影響を与えている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Prednisolpne inhibits hyperosmolarity-induced expression of MCP-1 VIA NF-κB in peritoneal mesothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Tamura M, et al.
  • 雑誌名: Kidney Int 69 ページ: 736-746
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prednisolone inhibits hyperosmolarity-induced expression of MCP-1 via NF-kB in peritoneal mesothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Tamura M, Kabashima N, Serino R, Tokunaga M, Shibata T, Matsumoto M, Aijima M, Oikawa S, Anai H, Nakashima Y
  • 雑誌名: Kidney Int. 69:4 ページ: 736-746
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic induction of monocyte chemoattractant protein-1 by integrins and platelet-derived growth factor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, et al.
  • 雑誌名: Nephrology 10 ページ: 266-267
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vascular neuronal nitric oxide synthase expression is upregulated in response to platelet-derived growth factor through the MEK/ERK pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakata S, Tamura M, et al.
  • 雑誌名: Arterioscl Thromb Vas Biol 25 ページ: 2502-2508
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synergistic induction of monocyte chemoattractant protein-1 by integrins and platelet-derived growth factor via focal adhesion kinase in mesangial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanegae K, Tamura M, et al.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 20 ページ: 2080-2088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Integrin-mediated induction of ICAM-1 in fuman mesangial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, et al.
  • 雑誌名: Nephrology 10 ページ: A267
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] α2β1 integrin-induced ICAM-1 expression in human mesangial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga M, Tamura M, et al.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 16 ページ: 665A
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 中性透析液の創傷治癒への影響について (2005)
  • 著者名/発表者名: 田村雅仁
  • 雑誌名: 第1回腹膜機能ミーティングアドバンス記録集 ページ: 39-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 保存期腎不全におけるテルミサルタンの降圧効果と安全性の検討 (2005)
  • 著者名/発表者名: 徳永昌樹, 田村雅仁, 他
  • 雑誌名: 診断と治療 93 ページ: 652-656
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synergistic induction of monocyte chemoattractant protein-1 by integrins and platelet-derived growth factor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, Anai H, Kanegae K, Kabashima N, Serino R, Tokunaga M, Nakashima Y
  • 雑誌名: Nephrology. 10 ページ: 266-267
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vascular neuronal nitric oxide synthase expression is upregulated in response to platelet-derived growth factor through the MEK/ERK pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakata S, Tsutsui M, Shimokawa H, Tamura M, Tasaki H, Morishita T, Suda O, Ueno S, Toyohira Y, Nakashima Y, Yanagihara N
  • 雑誌名: Arterioscl Thromb Vas Biol. 25:12 ページ: 2502-2508
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic induction of monocyte chemoattractant protein-1 by integrins and platelet-derived growth factor via focal adhesion kinase in mesangial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanegae K, Tamura M, Kabashima N, Serino R, Tokunaga M, Oikawa S, Nakashima Y
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 20 ページ: 2080-2088
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of proximal calciphylaxis with penile involvement after parathyroidectomy in a patient on hemodialysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oikawa S, Osajima A, Tamura M, Murata K, Yasuda H, Anai H, Kabashima N, Matsushima Y, Nakamoto M, Nakashima Y
  • 雑誌名: Internal Med. 43 ページ: 63-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Infective tricuspid valve endocarditis due to abscess of an endogenous arteriovenus fistura in a chronic hemodialysis patient. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa N, Tasaki H, Tanaka S, Yamashita K, Okazaki M, Nakashima Y, Kabashima N, Tamura M
  • 雑誌名: J UOEH. 26 ページ: 451-460
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Urotensin II-induced activation of extracellular signal-regulated kinase in cultured vascular smooth muscle cells : Involvement of cell adhesion-mediated integrin signaling. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Okazaki M, Tamura M, Isozumi K, Tasaki H, Nakashima Y
  • 雑誌名: Life Sci. 72 ページ: 1049-1060
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] β1 integrin-mediated signaling induces ICAM-1 and Fas and Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakayamada S, Saito K, Fujii K, Yasuda M, Tamura M, Tanaka Y
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 48 ページ: 1239-1248
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tyrosine phosphorylation of the CrkII adaptor protein modulates cell migration. (2003)
  • 著者名/発表者名: Takino T, Tamura M, Miyamori H, Araki M, Matsumoto K, Sato H, Yamada KM
  • 雑誌名: J Cell Sci. 116 ページ: 3145-3155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Integrins induce expression of monocyte chemo-attractant protein-1 via focal adhesion kinase in mesangial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Tamura M, Osajima A, Anai H, Kabashima N, Serino R, Nakashima Y
  • 雑誌名: Kidney Int. 64 ページ: 431-440
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin inhibits pressure-induced mesangial MCP-1 expression through activation of protein kinase A. (2003)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto M, Osajima A, Tamura M, Suda T, Ota T, Kanegae K, Watanabe Y, Kabashima N, Anai H, Nakashima Y
  • 雑誌名: J Nephrol. 16 ページ: 673-681
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] β1 integrin/focal adhesion kinase-mediated signaling induces intercellular adhesion molecule 1 and receptor activator of nuclear factor kappa B ligand on osteoblasts and osteoclast maturation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakayamada S, Okada Y, Saito K, Tamura M, Tanaka Y
  • 雑誌名: J Biol Chem. 278 ページ: 45368-45374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High glucose levels inhibit focal adhesion kinase-mediated wound healing of rat peritoneal mesothelial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, Osajima A, Nakayamada S, Anai H, Kabashima N, Kanegae K, Ota T, Tanaka Y, Nakashima Y
  • 雑誌名: Kidney Int. 63 ページ: 722-731
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prednisolone inhibits glucose-induced expression of MCP-1 via NF-кB in peritoneal mesothelial cells.
  • 著者名/発表者名: Tamura M, et al.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 16 ページ: 267A
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 動脈硬化-最新の基礎と臨床- (2006)
  • 著者名/発表者名: 田村雅仁
  • 総ページ数: 314
  • 出版者: 永井書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 分子腎臓病学、分子生物学的アプローチと分子病態生理学 (2006)
  • 著者名/発表者名: 田村雅仁
  • 総ページ数: 675
  • 出版者: 日本臨床
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より