| 研究課題/領域番号 |
15590893
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
山下 拓史 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (20311813)
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| 研究分担者 |
服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 助教授 (80218510)
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| キーワード | パーキンソン病 / Lewy小体 / Parkin / α-Synuclein / Synphilin-1 / Siah-1 / ユビキチン / ドーパミン |
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| 研究概要 |
パーキンソン病の原因は今なお不明であるが、Lewy小体を構成するα-Synuclein、Parkin、Synphilin-1はパーキンソン病発症に密接に関与していると考えられている。α-Synuclein結合タンパク質として同定されたSynphilin-1はLewy小体の中心部分を構成し、ユビキチンリガーゼParkinによりユビキチン化を受け分解が促進される。本研究ではSynphilin-1に結合するタンパク質の探索を行い、Yeast two-hybrid systemによりSynphilin-1の新規結合タンパク質としてユビキチンリガーゼであるSiah-1を同定した。両タンパク質は細胞内およびラット脳内でも結合し、Synphilin-1のN末端部分とSiah-1の基質結合部位が結合した。両タンパク質とも脳内の様々な部位およびドーパミン神経培養細胞の細胞質に存在し分布は一致していた。Siah-1はSynphilin-1の分解を促進し、Parkinより効率的に分解を促進した。Siah-1はParkinより効率的にSynphilin-1のユビキチン化を促進した。Siah-1はα-Synucleinの分解やユビキチン化を促進しなかった。Siah-1を発現させると細胞内ドーパミン量が減少し、Siah-1がドーパミン生成に抑制的に働いていると考えられた。またSynphilin-1を発現させるとドーパミン放出が減少し、そこにSiah-1を発現させるとSynphilin-1が分解されるとともにドーパミン放出は元のレベルに回復した。Siah-1のみではドーパミン放出に影響はなかった。Siah-1はParkinと相補的に機能し、Synphilin-1の分解を促進することにより神経伝達に関与している可能性が考えられた。平成16年度はこれらの成果を踏まえ相補的な機能の解析を進めたい。
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