| 研究課題/領域番号 |
15590899
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 宮崎大学 (2004)
宮崎大学(医学部) (2003) |
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研究代表者 |
山口 忠敏 宮崎大学, 医学部, 助教授 (80037598)
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| 研究分担者 |
野村 創 宮崎大学, 医学部, 助手 (80253839)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| キーワード | dihydropyrazine / PC12 / schwann cell / radical / Copper (II) |
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| 研究概要 |
DNA切断活性を有する糖由来生成物ジヒドロピラジン類(DHPs)の神経性疾患との関連を明らかにすることを目指した。His46Arg点変異を有するFALSの脊髄前角細胞では、SOD1の機能障害による遊離銅の存在により、その場に集積するDHP類の効果が促進され、中枢神経細胞に負の効果をもたらしていることが、推定される。この仮説を実証するために、神経細胞を用いてDHPの細胞機能への影響について解析した。神経系の細胞株(PC12、Schwann細胞)を用いて、細胞機能関連の各分子の変動について検討した。DNA鎖切断活性能の異なるDHP類(3種)を用いたが、切断活性の強いDHP(Yl-3)が細胞機能への影響も大きかった。細胞の構造タンパクMAP2とNF-Lとは、変化はなかったが、Schwann細胞においてβ-cateninの発現量の低下が認められた。各単独では作用を認めない低濃度のDHPとCu2+とが共存すると、MAPKへの影響がSchwann細胞において認められた。生体中のCu2+の存在は、低濃度DHPによる神経細胞の変性の可能性があると考えられる。DHP添加時の細胞形態の変化からアポトーシスの誘導も想定したが、指標となるPARP分子の断片化は認めなかった。低濃度のDHPとCu2+が共存するとERK1/2、p38、JNKタンパクの活性化がSchwann細胞において認められた。細胞周期制御に関わるp27 p16の発現低下とcdc2タンパクの不活化が認めら、細胞周期がG1/S期に収束しやすく、細胞分裂が抑制された状態にあると推定する。以上の結果は、DHPはCu2+が共存するとMAPKの活性化に影響を与え、神経疾患との関連の確率を高めている。他方、DHP類とCu2+との相互反応について検討した。その結果(一報は採択、もう一報は審査中)、反応種としてのhydroxyl and carbon-centered radicalsの効果に加えて、superoxide anionの影響があきらかとなった。
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