筋萎縮性側索硬化症の細胞変性におけるNOS-JNK-Cdk5リンケージ

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590917
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 伊東 秀文 関西医科大学, 医学部, 助教授 (20250061)
• 研究分担者: 日下 博文 関西医科大学, 医学部, 教授 (70250066) ; 西澤 幹雄 関西医科大学, 医学部, 講師 (40192687) ; 伊藤 誠二 関西医科大学, 医学部, 教授 (80201325) ; 中野 智 関西医科大学, 医学部, 講師 (30333206)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: ALS / transgenic mouse / ER stress / GRP78 / nucleocytoplasmic transport / importin / IBM-BMT / edaravone

研究概要

1.変異SOD1 Tgマウスに対する免疫組織化学によって我々は、小胞体シャペロンであるGRP78がレビー小体様封入体に存在することを示し、その分布が変異SOD1ときわめて類似していることから、GRP78は変異SOD1と近接して共存している可能性を考察し、このマウスの発症に小胞体ストレスが関与している可能性を示唆した。
2.変異SOD1 Tgマウスの発症における細胞質-核間輸送障害の関与を検討するため、我々はimportinβ,importinα,histone H1,β-cateninの局在を免疫組織化学的に検討したところ、いずれの蛋白もTgマウスにおいて核の染色性が低下していた。この結果から我々は、変異SOD1 Tgマウスにおいては核膜孔複合体に異常が生じている可能性を推察した。
3.変異SOD1 Tgマウスに対するedaravone(free radical scavenger)の効果を検証するため、盲検群間比較試験を行ったところ、用量依存性に病状進展抑制効果が認められた。腰髄前角残存神経細胞数および3-nitortyrosine/tyrosine比の検討においても有効性が認められた。この結果はALSの発症に酸化ストレスが関与しているとの説を支持するものであり、edaravoneの臨床応用の可能性を示唆している。
4.変異SOD1 Tgマウスに対する骨髄内骨髄移植の効果を検討したところ、移植群では生存日数の延長が観察された。病理学的検討では、移植された骨髄幹細胞は脊髄内に遊走しており、その一部はミクログリアのマーカーが陽性であった。この結果から、ALSに対する骨髄内骨髄移植ではミクログリアに分化した幹細胞が神経保護作用を発揮している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of an endoplasmic reticulum-resident chaperone, glucose-regulated stress protein 78, in the spinal cord of a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wate R et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 110 ページ: 557-562
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Radio-sensitivity of the cells from amyotrophic lateral sclerosis model mice transfected with human mutant SOD1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wate R et al.
  • 雑誌名: Journal of Radiation Research 46 ページ: 67-73
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In situ identification of hepatitis C virus RNA in muscle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito H et al.
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1073-1075
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Messenger RNA degradation may be inhibited in sporadic inclusion body myositis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Makano S et al.
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 420-425
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Macrophage colony-stimulating tactor(M-CSF), as well asgranulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), acceletates neovascularization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Minamino K et al.
  • 雑誌名: Stem Cells 23 ページ: 347-354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of an endoplasmic reticulum-resident chaperone, glucose-regulated stress protein 78, in the spinal cord of a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wate R, Ito H, Zhang JH, Ohnishi S, Nakano S, Kusaka H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 110 ページ: 557-562
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Radio-sensitivity of the cells from amyotrophic lateral sclerosis model mice transfected with human mutant SOD1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wate R, Takahashi S, Ito H, Kusaka H, Kubota Y, Suetomi K, Sato H, Okayasu R
  • 雑誌名: J Radiat Res 46 ページ: 67-73
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In situ identification of hepatitis C virus RNA in muscle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Ito H, Nagano M, Nakano S, Shigeyoshi Y, Kusaka H
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1073-1075
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Messenger RNA degradation may be inhibited in sporadic inclusion body myositis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Shinde A, Ito H, Ito H, Kusaka H
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 420-425
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), as well as granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), accelerates neovascularization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Minamino K, Adachi Y, Okigaki M, Ito H, Togawa Y, Fujita K, Tomita M, Suzuki Y, Zhang Y, Iwasaki M, Nakano K, Koike Y, Matsubara H, Iwasaka T, Matsumura M, Ikehara S
  • 雑誌名: Stem Cells 23 ページ: 347-354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nucleolar characteristics of reducing bodies in reducing body myopathy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shinde A, Nakano S, Kusaka H, Nakaya Y, Sawada H, Kohara N, Shibasaki H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 107 ページ: 265-271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MAP kinase phosphatase-1 is induced in abnormal fibers in inclusion body myositis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakano S et al.
  • 雑誌名: Neurology 61 ページ: 322-326
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MAP kinase phosphatase-1 is induced in abnormal fibers in inclusion body myositis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Shinde A, Ito H, Ito H, Kusaka H
  • 雑誌名: Neurology 61 ページ: 322-326
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より