| 研究課題/領域番号 |
15590931
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
塚本 和久 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (20251233)
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| 研究分担者 |
野入 英世 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00301820)
東郷 眞子 東京大学, 医学部附属病院, 医員
原 眞純 東京大学, 医学部附属病院, 医員
磯尾 直之 東京大学, 医学部附属病院, 医員
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2004
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| キーワード | 糖尿病 / 糖尿病性腎症 / 酸化ストレス / 過酸化脂質 / 遺伝子導入 / PAF acetylhydrolase / 糸球体硬化 |
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| 研究概要 |
糖尿病性腎症発症には過酸化脂質・酸化ストレスが重要な役割を演ずることが様々なin vitro研究から明らかとされているが、in vivoにて明白に証明した研究は報告されていない。我々は酸化ストレス改善が糖尿病性腎症抑制に結びつくかどうかを検討する目的で、PAF-AHを発現するアデノウイルスを糖尿病性腎症モデル動物に投与しin vivoでの検討を行うとともに、PAFAHによる糸球体障害改善を以前に確認していたImaiラットにおいて、その機序の解明を行った。
今までに報告されているオスdb/dbマウス、およびSHR/NDmc-cp (fat/fat)ラットは糖尿病性腎症(DMN)モデル動物として残念ながら不適切であること、特に、後者では高スクロース食を投与しても糖尿病自体を発症しないことを確認した。ストレプトゾシン(STZ)投与C57BL/6マウス(Eur J Pharmacol 398:381,2000)では、尿タンパク量増加が以前の論文のように再現可能であり、PAFAH過剰発現により蛋白尿の改善傾向をみた。しかし、論文の原法ではマウスの健康状態が著しく損なわれたためSTZ投与量の再検討を行い、現在最も適切であろう投与量の設定が完了した。現在、その投与量で、PAFAEの効果の検討に入っている。
PAFAHによる糸球体障害改善を観察していたImaiラットにおいて、(1)糸球体に沈着したPAFAH蛋白は、PAFAHアデノウイルスが腎臓構成細胞に直接感染したものではなく、肝臓で発現したPAFAH蛋白がHDLを介して糸球体構成細胞であるメサンギウム細胞に特異的に運搬されたものであること、(2)システミックな酸化ストレス改善はないが、PAFAH沈着により糸球体において酸化ストレスが改善していること、(3)糸球体のみでなく全身の動脈壁にもHDLを介してPAFAHが運搬されていること、を新たに確認し、その機序の解明を行った。
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