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我々は、2型糖尿病と密接に関係するインスリン抵抗性、つまりインスリン刺激によるGLUT4(インスリン反応性グルコース輸送担体)の細胞内から細胞膜への移動の障害が如何にして生じるか、あるいはそれを如何にして治療したらよいかを調べるため、インスリン刺激がどのようなシグナル伝達機序を用いGLUT4の細胞内の局在をコントロールしているかを、特にアクチン細胞骨格を中心に調べている。我々が用いている3T3L1脂肪細胞においては、インスリン刺激はチロシンキナーゼcSrcを活性化し、さらにその下流にあるp120-カテニンのチロシンリン酸化をおこし、p120-カテニンとN-カドヘリンの結合を促進する。p120-カテニンとN-カドヘリンの結合はN-カドヘリンからのβ-カテニンあるいはアクチンの遊離を引き起こしcortical actinの乖離を誘導する。逆にp120-カテニンはRho-GDIとして働くが、N-カドヘリンと結合することによりその働きが抑制され、結果としてRho family small GTPaseの一つであるRhoAが活性化される。GLUT4の細胞膜への移動はp120-カテニンの過剰発現によって抑制され、RhoAの活性型mutantによって促進される。さらにRhoAはPIP5Kを活性化することによりアクチンの重合を誘導する。PIP5Kの過剰発現はGLUT4の細胞膜への移動を促進するが、同じくRhoAによって活性化され、アクチンの重合を誘導するp140mDiaはGLUT4の細胞膜への移動を促進しない。以上よりインスリンはp120-カテニンとN-カドヘリンの結合により、アクチン細胞骨格の乖離および重合を調節しGLUT4の移動をコントロールしていると考えられる。アクチン細胞骨格の乖離および重合、あるいはそのリサイクルが如何にGLUT4の移動をコントロールしているかは、今後の研究課題である。
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