抗TGF-β作用に基づく糖尿病性腎症に対する新規治療薬の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15590936
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 古家 大祐 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (70242980)
• 研究分担者: 羽田 勝計 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60164894)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: メサンギウム細胞 / db / db / 糖尿病 / Ac-SDKP / 血清クレアチニン

研究概要

本研究ではアンジオテンシン変換酵素阻害薬(angiotensin-converting enzyme inhibitor ; ACE-I)投与により血清中で増加するN-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP)が腎保護作用を発揮することを仮説として、繊維性増殖疾患の中心的役割を演じるサイトカインであるTGF-β作用の細胞内情報伝達系に対するAc-SDKPの分子機構とin vivoにおける効果を検討した。
a.TGF-β刺激によるtype I collagen発現の増強を、Ac-SDKPが濃度依存性に抑制すること
b.TGF-β刺激によるSmad結合部位を有するルシフェラーゼリポーター活性(4XSBE-Luc)及びAP-1結合部位を有するルシフェラーゼリポーター(3TP-Luc)活性の増強Ac-SDKPが抑制すること
c.TGF-β刺激によるSmad2のリン酸化、およびSmad2、3の核内移行を、Ac-SDKPが抑制すること
d.Ac-SDKPによりSmad7が核内から細胞質分画へ移行すること
を見出し、Ac-SDKPによる抑制性Smad7の細胞局在の変異により、Ac-SDKPは抗TGF-β作用を発揮することが明らかとなった。次いで、2型糖尿病モデルマウス(db/dbマウス)を対象として、Ac-SDKP (osmotic mini-pump;1000のμg/kg/日)投与を行ない、
a.腎機能;Ac-SDKP投与により血清クレアチニンの低下すること
b.組織検査;Ac-SDKP投与によりPAS染色によるメサンギウム領域の拡大、免疫組織検査によるTGF-β発現、type IV collagen発現、fibronectin発現が改善されること
を見出し、Ac-SDKPが糖尿病性腎症に対する治療薬となり得る可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] N-acetyl seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents renal insufficiency and mesangial matrix expansion in diabetic db/db mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Kanasaki K, Isono M, Sato H, Omata M, Sugimoto T, Araki S, Isshiki K, Kashiwagi A, Haneda M, Koya D.
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 200-208
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents renal insufficiency and mesangial matrix expansion in diabetic db/db mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Kanasaki K, Isono M, Sato H, Omata M, Sugimoto T, Araki S, Isshiki K, Kashiwagi A, Haneda M, Koya D.
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 838-845
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline inhibits TGF-beta-mediated plasminogen activator inhibitor-1 expression via inhibition of Smad pathway in human mesangial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki K, Koya D, Sugimoto T, Isono M, Kashiwagi A, Haneda M.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 14 ページ: 863-872
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline inhibits TGF-beta-mediated plasminogen activator inhibitor-1,expression via inhibition of Smad pathway in human mesangial cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki K, Koya D, Sugimoto T, Isono M, Kashiwagi A, Haneda M.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 14 ページ: 863-872
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より