| 研究概要 |
本研究の最終目的は,「インスリン刺激伝達系における筋型カベオリンの役割の証明と治療への応用」である.研究代表者らは,カベオリンが筋細胞においてインスリン受容体と結合しており、インスリン受容体基質のチロシンリン酸化促進を介して,インスリン刺激伝達系の活性因子として働くことを蛋白および細胞レベルでは、すでに報告していた.本研究においては,筋型カベオリンの遺伝子ノックアウトマウスがインスリン刺激伝達系におけるチロシンリン酸化障害から,筋細胞への糖取込み障害をおこし,耐糖能異常および脂質代謝異常をひきおこすこと、骨格筋へのカベオリン遺伝子導入は上記の病態を改善させることを見いだし、筋型カベオリンのインスリン刺激伝達系活性化作用をin vivoで証明した.骨格筋が運動時に少量のインスリン刺激によって速やかに糖を取り込むためにはインスリン受容体とカベオリンの結合構造が重要であると考えられる.さらに本研究では、筋型カベオリンを耐糖能異常の治療に応用することを検討した.アデノウイルスベクターに組み込んだ筋型カベオリン遺伝子を,本来当遺伝子が発現していない肝細胞に導入すると、インスリン感受性は約10倍に増大した.インスリン抵抗性を有する2型糖尿病モデル動物の肝臓にカベオリン遺伝子を導入すると,細胞実験と同様に肝臓でのインスリン感受性は増大し、糖取り込みやグリコーゲン合成能が改善し、血糖値は低下、脂質代謝異常も改善した。これらの結果は、糖尿病に対するカベオリン遺伝子治療の可能性を示唆するものである.
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