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TGFβは骨に豊富に含まれ、in vivoで骨形成促進作用を有する。TGFβ特異的SmadのSmad3は、その遺伝子欠損マウスで骨形成抑制による骨量減少を生じ、私共の検討ではSmad3が骨形成促進に関わる重要な分子であることをこれまで示してきた。また副甲状腺ホルモン(PTH)は最も骨形成促進の強い薬剤であるが、その作用機序は未だ不明である。今回私共は骨芽細胞におけるPTHのSmad3に及ぼす影響及びその生理的意義について検討した。PTHはマウス骨芽細胞様MC3T3-E1細胞及びラット骨肉腫細胞株UMR106細胞においてSmad3発現を短時間で促進し、その機序にPKA及びPKCの両者が関与した。PTH及びSmad3の過剰発現はグルココルチコイドなどが誘導する骨芽細胞のアポトーシスを減少させ、dominant negativeに作用するコンストラクトを使用してSmad3を不活化するとPTHの抗アポトーシス作用は阻害された。このことからSmad3はPTHの抗アポトーシス作用に関与することが明らかとなった。またPTHはTGFβの転写活性促進及びI型コラーゲン発現促進作用を増強した。これらの実験結果よりSmad3はPTHの骨形成促進作用においても重要な骨形成シグナルであることが示唆された。さらに多発性内分泌腫瘍症の原因因子MeninとSmad1/3/5及び骨形成に重要な転写因子Runx2が相互作用することにより骨形成に関わっていることを明らかとし、検討を進めている。
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