急性白血病にc-kit遺伝子異常が及ぼす細胞学的臨床病態的意義とその分子標的治療

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15591002
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 西井 一浩 三重大学, 医学部, 助手 (50332713)
• キーワード: c-kit / mutation / acute myeloid leukemia / t(8;21) / tyrosine kinase

研究概要

本研究は急性白血病(AML)におけるreceptor型tyrosine kinaseであるc-kit遺伝子異常と発がんとの関係を検討するとともに、そのinhibitorを用いた新たな分子標的治療の可能性を検討するものである。現在までの検討により予後良好と考えられているt(8;21)AMLのなかに一部の予後不良群が存在しており、その細胞学的特性のひとつとして付加的染色体異常(trisomy 4)が重要な予後因子であることを見出し報告した(Nishii et al. Leukemia 2003)。さらに、これ:らの白血病においてc-kit遺伝子を検索したところ全てのtrisomy 4を持つt(8;21)AMLにおいてcodon 816のpoint mutationを検出し、付加的染色体異常とc-kit mutationの密接な関係をさらに報告した(Lorenzo et al. Leukemia 2003)。これらのmutationを持つ細胞ではc-kitのligandであるstem cell factor非依存性tyrosine kinaseの活性化が見られており、このことががん化の機序に関与している可能性が示唆されている。また、同様のmutationを持つc-kit遺伝子をc-kit遺伝子異常を持たない白血病細胞株に遺伝子導入した細胞では恒常的なtyrosine kinase活性が見られるとともにさらなる増殖能の獲得が観察された。現在、さまざまの白血病患者からの細胞を用いてc-kit遺伝子具常の検索をおこなっており、約10%の症例にその異常を検出している。今後、症例を増やしc-kit遺伝子異常を持つ白血病の特性を明らかにしていく。また、遺伝子導入された細胞株を用いtyrosine kinase inhibitorの抗腫瘍効果を検討し、新たな分子標的治療の確立を目指していく。

研究成果

• [文献書誌] Araki H, Katayama N, et al.: "Reprogramming of human post-mitotic neutrophils into macrophages by growth factors"Blood. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] Sugimoto Y, Nishii K, et al.: "Acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22) manifesting as granuloytic sarcomas in the rhinopharynx at relapse after high-dose cytarabine consolidation : case report and review of the literature"Hematology J. 5. 84-89 (2004)
• [文献書誌] Matsuno N, Osato M, et al.: "Dual mutations in the AML1 and FLT3 genes are associated with leukemogenesis in acute myeloblastic leukemia for the M0 subtype"Leukemia. 17. 2492-2499 (2003)
• [文献書誌] Lorenzo FV, Nishii K, et al.: "AML with t(8;21) and trisomy 4 : possible involvement of c-kit?/Reply to SE Langabeer et al."Leukemia. 17. 1915-1916 (2003)
• [文献書誌] Nishii K, Usui E, et al.: "Characteristics of t(8;21) acute myeloid leukemia (AML) with additional chromosomal abnormally : concomitant trisomy 4 may constitute a distinctive subtype of t(8;21) AML"Leukemia. 17. 731-737 (2003)
• [文献書誌] Morikawa J, Li H, et al.: "Identification of signature genes by microarray for acute myeloid leukemia wihtout maturation and acute promyelocytic leukemia with t(15;17)(q22;q12)(PML/RARAα)"Int J Oncol. 23. 617-625 (2003)