RAS関連蛋白質を分子標的とした白血病治療法の開発

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15591005
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木村 晋也 京都大学, 医学研究科, 助手 (80359794)
• 研究分担者: 前川 平 京都大学, 医学研究科, 教授 (80229286) ; 湯浅 健 京都大学, 医学研究科, 助手 (00314162)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: RAS関連蛋白質 / ビスフォスフォネート / ゾレドロン酸 / イマチニブ / p53 / P糖蛋白 / YM529 / γδT細胞

研究概要

われわれは平成15〜16年度科学研究費基盤(C)(2)を受け、RAS関連蛋白質を分子標的とした白血病の開発に従事し以下のことを明らかにした。
1)骨粗しょう症治療薬として開発された第3世代ビスフォスフォネート、ゾレドロン酸(ZOL)は抗白血病作用を有し、さらにAbl特異的チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブの作用を相乗的に増強する。
2)ZOLの抗腫瘍作用はp53非依存性であり、多剤耐性に関与するP糖蛋白による影響を受けない。ZOLは多剤耐性となった難治性白血病にも有効な薬剤となりうることを示唆した。
3)ZOLはシタラビンの効果も相乗的に増強した。これらの薬剤の併用において、同時併用より、ZOL→抗がん剤の順番に投与するほうが併用効果に優れていた。
4)ZOLのみならず、もう一つの第3世代BPであるYM529にもZOLと同等の抗白血病効果があり、NOD/SCIDマウスに移植した患者新鮮白血病細胞にも効果を示した。
5)ZOLおよびYM529は白血病だけでなく肺がんおよび腎がん細胞株に対しても抗腫瘍効果を示した。肺癌においてZOLはパクリタキセルと、また腎癌においてYM529はインターフェロンαの作用を増強した。前立腺がん細胞株に対してBPsは抗腫瘍効果を示すが、RASの活性化が阻害されるためではなく、RAS以外のRAS関連蛋白の活性化阻害による。
6)ZOLは直接的な抗腫瘍効果だけでなく、γδT細胞を介した免疫細胞性抗腫瘍効果を有する。
われわれの報告を基盤としてイギリスおよびドイツで、イマチニブに対する効果不十分症例を対象に、イマチニブ+ZOLの臨床試験が開始された。このように本研究はトランスレーショナル・リサーチへの移行という当初の目的を一部達したと考えられる。現在本邦においても、本研究から得られた多くの知見をもとに、イマチニブ+ZOLの臨床試験の準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] The anti-leukemic efficacy of the third generation bisphosphonate ONO5920/YM529 (2005)
  • 著者名/発表者名: Segawa H
  • 雑誌名: Leukemia Research 29 ページ: 451-457
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxic effects of γδ T cells expanded ex vivo by a third generation bisphosphonate for cancer immunotherapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K
  • 雑誌名: International Journal of Cancer (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Zoledronic acid mediates Ras-independent growth inhibition of prostate cancer cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Nogawa M
  • 雑誌名: Oncology Research 15 ページ: 1-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of leukemic cell growth by a novel anti-cancer drug (GUT-70) from Calophyllim brasiliense that acts by induction of apoptosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura S
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 113 ページ: 158-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A third generation bisphosphonate, minodronic acid (YM529), augments the interferon α/β-mediated inhibition of renal cell cancer cell growth both in vitro and in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuasa T
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 853-859
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Monitoring luciferase-labeled cancer cell growth and metastasis in different in vivo models (2005)
  • 著者名/発表者名: Nogawa M
  • 雑誌名: Cancer Letter 217 ページ: 243-253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The anti-leukemic efficacy of the third generation bisphosphonate ONO5920/YM529. (2005)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Kimura S, Kuroda J, Sato K, Nogawa M, Yuasa T, Yokota A, Hodohara K, Fujiyama Y, Maekawa T.
  • 雑誌名: Leuk Res 29 ページ: 451-457
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Zoledronic acid mediates Ras-independent growth inhibition of prostate cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nogawa M, Yuasa T, Kimura S, Kuroda J, Segawa H, Sato K, Koizumi M, Maekawa T.
  • 雑誌名: Oncol Res 15 ページ: 1-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of leukemic cell growth by a novel anti-cancer drug (GUT-70) from Calophyllim brasiliense that acts by induction of apoptosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Ito C, Jyoko N, Segawa H, Kuroda J, Okada M, Adachi S, Nakahata T, Yuasa T, Filho VC, Furukawa H, Maekawa T.
  • 雑誌名: Int J Cancer 113 ページ: 158-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A third generation bisphosphonate, minodronic acid (YM529), augments the interferon α/β-mediated inhibition of renal cell cancer cell growth both in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuasa T, Nogawa M, Kimura S, Yokota A, Sato K, Segawa H, Kuroda J, Maekawa T.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 853-859
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Monitoring luciferase-labeled cancer cell growth and metastasis in different in vivo models. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nogawa M, Yuasa T, Kimura S, Kuroda J, Sato K, Segawa H, Maekawa T.
  • 雑誌名: Cancer Lett 217 ページ: 243-253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxic effects of γδ T cells expanded ex vivo by a third generation bisphosphonate for cancer immunotherapy.
  • 著者名/発表者名: Sato K, Kimura S, Segawa H, Yokota A, Matsumoto S, Kuroda J, Nogawa M, Yuasa T, Kiyono Y, Wada H, Maekawa T.
  • 雑誌名: Int J Cancer (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 血液疾患のEBM (慢性骨髄性白血病の項目を担当) (2004)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 膀胱表在性癌の治療又は予防剤、及び膀胱表在性癌の治療又は予防方法 (2004)
  • 発明者名: 前川 平, 湯浅 健, 木村 晋也, 野河 正輝
  • 権利者名: 前川 平, 湯浅 健, 木村 晋也, 野河 正輝
  • 産業財産権番号: 特願2004-282803
  • 出願年月日: 2004-09-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より