抗原提示細胞ターゲッティングと免疫寛容導入によるGVHD予防法の開発

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15591007
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 豊嶋 崇徳 九州大学, 大学病院, 助教授 (40284096)
• キーワード: graft-versus-host disease / -galactosylceramide / NKT cell / hematopoietic stem cell transplantation / dendritic cells / IL-4 / Th2

研究概要

GVHD予防のための選択的抗原提示細胞標的療法の実現に向けて、まず標的とすべき細胞群の同定を行う必要があり、われわれの開発したマウスモデルの系を用いて実験を行った。その結果、レシピエント由来樹状細胞(DC)単独でGVHDを発症可能であることが示された。一方、ドナー由来DC、レシピエント由来B細胞単独ではGVHDは発症しなかった。これによりレシピエントDCがGVHD予防のための標的細胞であることが判明した。次に、免疫偏向と活性化T細胞アポトーシスなどの免疫学的機序を利用してin vivoでGVHDの制御が実現可能かどうか、マウス骨髄移植(BMT)モデルを用いて検討した。まず、合成NKTリガンドである、_-galactosylceramide(_-GarCer)を放射線照射後のレシピエントに投与し、そのIL-4産生能が保たれていることを確認した。次いで、BMTを実施し、直後に_-GarCer(100μg/kg)をレシピエントに投与した。移植後早期にレシピエントのリンパ節から分離したドナーT細胞のアロ抗原に対する反応は、NKTリガンド非投与群ではTh1応答性を示したのに対し、投与群ではTh2応答性を示した。これを反映し、投与群では非投与群に比し、血清中IFN-γとTNF-αの減少を認めた。これらの結果、NKTリガンド投与群において急性GVHDは抑制され、GVHD死亡率の劇的な改善がみられた。一方、レシピエントにNKT細胞の欠損したCD1d-/-マウスあるいはIL-4-/-マウスを使用した場合にはこの効果は見られず、レシピエントのNKT細胞のIL-4産生を介した反応であることが示唆された。また、STAT6^<-/->マウスをドナーにした場合にもNKTリガント投与の効果はみられず、ドナーT細胞のTh2シフトがこのGVHD抑制効果に関与していることが示された。これらの結果から、新たなGVHD抑制法の臨床応用への可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Stimulation of host NKT cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducing Th2 polarization of donor T cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Asakura S, Miyake S, Yamamura T, Van Kaer L, Liu C, Tanimoto M, Teshima T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 174・1 ページ: 551-556
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Host Dendritic cells alone are sufficient to initiate acute graft-versus-host disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Duffner U, Maeda Y, Cooke KR, Reddy P, Ordemann R, Liu C, Ferrara JL M, Teshima T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 172・12 ページ: 7393-7398
• [雑誌論文] Role of CXCR3 induced donor T-cell migration in acute GVHD (2003)
  • 著者名/発表者名: Duffiner U, Lu B, Hildebrandt GC, Teshima T, Williams DL, Reddy P, Ordemann R, Cloutheir SG, Lowler K, Liu C, Gerard C, Cooke KR, Ferrara JLM
  • 雑誌名: Experimental Hematology 31・10 ページ: 897-902
• [雑誌論文] Both perforin and Fas ligand are required for the regulation of alloreactive CD8+ T cells during acute graft-versus-host disease
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Levy RB, Reddy P, Liu C, Clouthier SG, Teshima T, Ferrara JL M
  • 雑誌名: Blood online
• [図書] Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation- 3rd Edition (2004)
  • 著者名/発表者名: Teshima T, Ferrara JLM
  • 総ページ数: 1968
  • 出版者: Cambridge University Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より