造血幹細胞の確実で安全な採取法の開発-移植療法・再生医療の普及を目指して

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15591030
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 高松 泰 福岡大学, 病院, 助手 (50320297)
• 研究分担者: 田村 和夫 福岡大学, 医学部, 教授 (60145422)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 末梢血幹細胞動員 / G-CSF / CXCR4 / SDF-1 / 好中球エラスターゼ / カテプシンG / 血小板減少 / 脾腫

研究概要

G-CSFを投与して骨髄から動員された末梢血幹細胞は、難治性血液疾患の治療のみならず固形腫瘍の治療および再生医療に使用されている。効率よく安全に末梢血幹細胞を採取する方法の確立を目的に、末梢血幹細胞動員の機序および末梢血幹細胞採取時の合併症の機序について研究を行った。
造血幹細胞はケモカイン受容体CXCR4を発現しており、骨髄ストローマ細胞が産生するSDF-1に対するケモタキシスにより骨髄内に流入・定着する。末梢血幹細胞動員を目的にG-CSFを投与すると、骨髄内に増加する好中球から蛋白分解酵素(エラスターゼ、カテプシンG)が産生され、造血幹細胞上のCXCR4が分解・切断された。その結果造血幹細胞の遊走能が阻害された。さらに好中球由来の蛋白分解酵素によりSDF-1も分解され、骨髄内のSDF-1濃度が低下した。従来の研究結果と考え合わせ、G-CSFは造血幹細胞に直接作用するのではなく、好中球から産生される蛋白分解酵素を介してケモカイン/ケモカイン受容体、接着因子を分解し、造血幹細胞の骨髄ストローマ細胞への遊走・接着を阻害することが末梢血幹細胞動員の一因と考えられた。
G-CSFによる末梢血幹細胞動員の際に血小板が減少する。しかしG-CSF過剰発現マウスの血小板数は正常であり、G-CSF投与後に何故血小板が減少するかは不明である。G-CSF投与後に脾腫を生じるが、巨脾の患者では脾での血小板抑留の亢進により血小板数が減少する。G-CSF投与により脾腫を生じ脾機能が亢進することが血小板減少の原因と考え実験を行った。マウスにG-CSFを投与するとG-CSFの容量依存性に血小板数は減少した。しかし蛍光色素で標識した血小板を輸注して血小板寿命を計測したところ、G-CSF投与マウスと対照マウスの間で血小板消失速度に差はなかった。また脾臓を摘出したマウスにG-CSFを投与すると正常マウスと同等に血小板数が減少した。以上のことよりG-CSFを投与すると脾腫を生じるが、脾機能亢進は血小板減少の原因ではないことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Conditioning with targeted busulfan for autologous peripheral blood stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia in an XYY male (2005)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y(9番目, 他10名)
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 78 ページ: 55-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An evaluation of busulfan pharmacokinetics in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (2005)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y(1番目, 他7名)
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Conditioning with targeted busulfan for autologous peripheral blood stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia in an XYY male. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sada E, Henzan H, Ohtani R, Takase K, Miyamoto T, Fukuda T, Nagafuji K, Yamauchi K, Takamatsu Y, Inaba S, Harada M
  • 雑誌名: Am J Hematol 78 ページ: 55-58
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] An evaluation of busulfan pharmacokinetics in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y, Ogata K, Yamauchi K, Hara S, Kamimura T, Hayashi S, Suzumiya J, Tamura K
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 難治性血液疾患に対する同種造血幹細胞移植 (2004)
  • 著者名/発表者名: 高松 泰(1番目, 他11名)
  • 雑誌名: 福岡大学医学紀要 31 ページ: 97-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fluid retention during Thalidomide therapy for refractory multiple myelomas (2004)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y(3番目, 他6名)
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 44 ページ: 63-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow necrosis in a patient with acute promyelocytic leukemia during re-induction therapy with arsenic trioxide (2004)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y(5番目, 他9名)
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 72 ページ: 280-284
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical results of allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for hematological disorders. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y, Kumagawa M, Suzuki K, Wakamatsu S, Ishizu M, Shirahama S, Kawano T, Shirahashi A, Shishime M, Nibu K, Suzumiya J, Tamura K
  • 雑誌名: Med Bull Fukuoka Univ 31 ページ: 97-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fluid retention during Thalidomide therapy for refractory multiple myelomas. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kumagawa M, Suzumiya J, Takamatsu Y, Shishime M, Shirahashi A, Kawano T, Tamura K
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematopathol 44 ページ: 63-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow necrosis in a patient with acute promyelocytic leukemia during re-induction therapy with arsenic trioxide. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka K, Shirahashi A, Iwao Y, Shishime M, Takamatsu Y, Takatsuka Y, Ustunimiya A, Suzumiya J, Hara S, Tamura K
  • 雑誌名: Eur J Haematol 72 ページ: 280-284
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Disruption of the CXCR4/CXCL12 chemotactic interaction during hematopoietic stem cell mobilization induced by G-CSF or cyclophosphamide (2003)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y(3番目, 他4名)
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 111 ページ: 187-196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Granulocyte colony-stimulating factor induces the release in the bone marrow of proteases that cleave c-KIT receptor (CD117) from the surface of hematopoietic progenitor cells (2003)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y(4番目, 他4名)
  • 雑誌名: Experimental Hematology 31 ページ: 107-117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential chemokine, chemokine receptor, cytokine, cytokine receptor expression in pulmonary adenocarcinoma : Diffuse down-regulation is associated with immune evasion and brain metastasis (2003)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y(6番目, 他10名)
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 23 ページ: 965-973
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Disruption of the CXCR4/CXCL12 chemotactic interaction during hematopoietic stem cell mobilization induced by G-CSF or cyclophosphamide. (2003)
  • 著者名/発表者名: Levesque JP, Hendy J, Takamatsu Y, Simmons PJ, Bendall LJ.
  • 雑誌名: J Clin Invest 111 ページ: 187-196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Granulocyte colony- stimulating factor induces the release in the bone marrow of proteases that cleave c-KIT receptor (CD117) from the surface of hematopoietic progenitor cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Levesque JP, Hendy JH, Winkler IG, Takamatsu Y, Simmons PJ
  • 雑誌名: Exp Hematol 31 ページ: 109-117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential chemokine, chemokine receptor, cytokine, cytokine receptor expression in pulmonary adenocarcinoma : Diffuse down-regulation is associated with immune evasion and brain metastasis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ohshima K, Hamasaki M, Makimoto Y, Yoneda S, Fujii A, Takamatsu Y, Nakashima M, Watanabe T, Kawahara K, Kikuchi M, Shirakusa T
  • 雑誌名: Int J Oncol 23 ページ: 965-973
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 細胞治療(高上洋一編) (2005)
  • 著者名/発表者名: 高松 泰(他34名)
  • 総ページ数: 351
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より