| 研究概要 |
内皮細胞のeNOS活性はMCT群で有意に低下し(409.0±21.5vs.597.0±62.2 citrulline pmol/mg protein, n=4,p<0.05)、Arginase活性はMCT群で有意に上昇し(889.0±59.1vs.416.0±49.9urea/mgprotein, n=4,p<0.01)、かつ上昇したArginase活性は、L-arginineからNO生合成過程の中間代謝産物であるN^G-hydroxy-L-arginine(NOHA)20μmolにより、CTR群と同等活性にまで回復した(243.0±18.0 urea/mg protein, n=4,p<0.01)。内皮細胞のDimethylarginine dimetbylaminohydrolase(DDAH、内因性NOS阻害物質の代謝酵素)活性はMCT群で有意に低下し(5257.8±487.4vs.8948.0±223.4fmol/mg protein, n=4,p<0.005)、内皮細胞のornithine decarboxylase(ODC、arginaseによりL-arginineから産生されたL-ornithineを、強力な肺動脈中膜平滑筋増殖に関わるmitogenであるputrescineに変換する酵素)活性はMCT群で有意に上昇していた(324.2±15.3vs.68.8±8.4μmol/mg protein, n=4,p<0.005)。
この結果MCT群肺高血圧モデルにおける肺血管内皮細胞中の、NOの基質であるL-arginineの低下はArginase活性上昇によることが判明し、eNOS発現の増減にかかわらず(過去の報告ではcontroversial)eNOS活性低下は明らかとなった。肺高血圧モデルでは、DDAH活性低下のため内因性NO合成酵素阻害物質の増加(われわれの過去の報告)と相まって、NO産生低下とL-arginine基質の低下が悪循環的に繰り返され、一方arginase pathwayの促進により、肺血管の過剰収縮とリモデリングが進行し、肺高血圧に至る過程が明らかとなった。
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