免疫担当細胞の機能と腫瘍化を制御する分子‐Ku70/80‐に関する研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15591092
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (30239628)
• 研究分担者: 峯岸 克行 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (10343154) ; 寺岡 弘文 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30019137)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: Ku70 / Ku80 / アポトーシス / 免疫グロブリンクラススイッチ / TCF1

研究概要

この研究ではKu70/80の免疫グロブリンクラススイッチ、リンパ系悪性腫瘍発生における役割を検討した。そのために私たちは、Ku70がどのように修飾され、どのように分解されるか、Ku70/80とHMGファミリータンパクの会合とその生理学的意義、DNA-PK依存性にV(D)J再構成に関与するArtemisのDNA切断修復における機能、さらには抗アレルギー薬がクラススイッチを抑える機構などについて検討を加えた。
私たちのデータからはまずKu70/80が膵臓腺房細胞が酸化ストレスを受けたときに核内で分解され、またimportin-βとの会合も消失することが明らかになった。分解はカスパーゼ3及びカルパインに依存性であった。
以前にKu70/80がCD40の細胞内領域と会合していることを明らかにしたが、今回の検討で、HMGタンパクのいくつかとも実際に会合していること、その会合はTCF1依存性の転写に重要であることが明らかになった。会合部位としてはKu80のC末端部分が重要であることを示している。
Artemisに関する研究では、細胞が電離放射線を受けた際に、ArtemisがATM及びNbs1依存性に高度にリン酸化されること、S645がそれに関与していることを明らかにした。ArtemisはDNA-PK依存性にV(D)J再構成のヘアピン開裂に関与しており、Ku70/80がArtemisによるDNA切断修復に関与している可能性がある。
さらに私たちは、ある特定の抗アレルギー薬が免疫グロブリンクラススイッチを抑制することを示した。Ku70/80が核内移行阻害により、抑制がかかっている可能性があり、さらに検討を進めているところである。
これらの研究結果により、Ku70/80は免疫シグナル伝達および、DNA切断修復におけるシグナル伝達に関与することがわかり、その詳細な機構についてさらに検討を行いたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] NADPH oxidase and apoptosis in cerulean stimulated pancreatic acinar AR42J cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hoon YJ., Lim JW., Morio T., Kim H., Kim KW.
  • 雑誌名: Radical Biology & Medicine (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Analysis of class switch recombination and somatic hypermutation in patients affected with autosomal dominant hyper-IgM syndrome type 2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Imai K., Zhu Y., Revy P., Morio T., Mizutani S., Fischer A., Nonoyama S., Durandy A.
  • 雑誌名: Clin.Immunol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ATM dependent phosphorylation of Artemis in response to DNA damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chen L., Morio T., Minegishi Y., Nakada S., Nagasawa M., Komatsu K., Chessa L., Villa A., Delia D., Mizutani S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96 ページ: 134-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ATM dependent phosphorylation of Artemis in response to DNA damage. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chen L., Mono T., Minegishi l Y Nakada S., Nagasawa M., Komatsu K., Chessa L., Villa A., Delia D., Mizutani S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96 ページ: 134-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Trichomonas vaginalis inhibits proinflammatory cytokine production in macrophages by suppressing NF-kappaB activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chang JH., Ryang YS., Morio T., Lee SK., Chang EJ.
  • 雑誌名: Molecules & Cells. 18 ページ: 177-185
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Qualitatively differential regulation of T cell activation and apoptosis by T cell receptor ζ chain ITAMs and their tyrosine residues. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chae WJ., Lee HK., Han JH., Kim SW., Bothwell AL., Morio T., Lee SK.
  • 雑誌名: Int Immunol. 16 ページ: 1225-1236
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for seven children with X-linked hyper-IgM syndrome : A single center experience. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa D., Imai K., Ito S., Kajiwara M., Minegishi Y., Nagasawa M., Morio T., Nonoyama S., Mizutani S.
  • 雑誌名: Am.J.Hematol. 76 ページ: 33-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical Course of Patients with WASP Gene Mutations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imai K., Morio T., Zhu Y., Jin Y., Itoh S., Kajiwara M., Yata J-I., Mizutani S., Ochs HD., Nonoyama S.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 456-464
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Trichomonas vaginalis inhibits proinflammatory cytokine production in macrophages by suppressing NF-kappaB activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chang JH., Ryang YS., Mono T., Lee SK., Chang EJ.
  • 雑誌名: Molecules & Cells. 18 ページ: 177-185
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Qualitatively differential regulation of T cell activation and apoptosis by T cell receptor chain ITAMs and their tyrosine residues. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chae WJ., Lee HK., Han JH., Kim SW., Bothwell AL., Mono T., Lee SK.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16 ページ: 1225-1236
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for seven children with X-linked hyper-IgM syndrome : A single center experience. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa D., Imai K., Ito S., Kajiwara M., Minegishi Y., Nagasawa M., Mono T., Nonoyama S., Mizutani S.
  • 雑誌名: Am.J.Hematol. 76 ページ: 33-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical Course of Patients with WASP Gene Mutations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Imai K., Morio T., Zhu Y., Jin Y., Itoh S., Kajiwara M., Yata J-I., Mizutani S., Ochs HD., Nonoyama S.
  • 雑誌名: Blood. 103 ページ: 456-464
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Oxidative stress induces nuclear loss of DNA repair proteins Ku70 and Ku80 and apoptosis in pancreatic acinar AR42J cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Song JY., Lim JW., Kim H., Morio T., Kim KH.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 278 ページ: 36676-36687
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Coordinated Regulation of the Promoter and Enhancer Regions of Human CD23 Gene by Signal Through IL-4R and CD40, and the Role of Ku70/80 in the Enhancer Activity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Imai M., Mizutani S., Morio T.
  • 雑誌名: Journal of Medical and Dental Sciences 50 ページ: 155-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Type two Hyper-IgM syndrome caused by mutation in activation induced cytidine deaminase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y., Nonoyama S., Morio T., Muramatsu M., Honjo T., Mizutani S.
  • 雑誌名: Journal of Medical and Dental Sciences 50 ページ: 41-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Oxidative stress induces nuclear loss of DNA repair proteins Ku70 and Ku80 and apoptosis in pancreatic acinar AR42J cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Song JY Lim JW., Kim H., Mono T., Kim KH.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 278 ページ: 36676-36687
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Coordinated Regulation of the Promoter and Enhancer Regions of Human CD23 Gene by Signal Through IL-4R and CD40, and the Role of Ku70/80 in the Enhancer Activity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Imai M., Mizutani S., Morio T.
  • 雑誌名: Journal of Medical and Dental Sciences. 50 ページ: 155-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Type two Hyper-IgM syndrome caused by mutation in activation induced cytidine deaminase. (2003)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y., Nonoyama S., Morio T., Muramatsu M., Honjo T., Mizutani S.
  • 雑誌名: Journal of Medical and Dental Sciences. 50 ページ: 41-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NADPH oxidase and apoptosis in cerulean stimulated pancreatic acinar AR42J cells.
  • 著者名/発表者名: Hoon YJ., Lim JW., Mono T., Kim H., Kim KW.
  • 雑誌名: Radical Biology & Medicine (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of class switch recombination and somatic hypermutation in patients affected with autosomal dominant hyper-IgM syndrome type 2.
  • 著者名/発表者名: Imai K., Zhu Y., Revy P., Mono T., Mizutani S., Fischer A., Nonoyama S., Durandy A.
  • 雑誌名: Clin.Immunol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より