無ガンマグロブリン血症におけるB細胞分化障害の解明に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15591095
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 金兼 弘和 富山医科薬科大学, 医学部附属病院, 講師 (00293324)
• キーワード: 無ガンマグロブリン血症 / B細胞 / 骨髄 / フローサイトメトリー / プレB細胞 / X連鎖無ガンマグロブリン血症 / Bruton's tyrosine kinase / X連鎖リンパ増殖症候群

研究概要

全国あるいは世界中から無ガンマグロブリン血症の診断依頼を受け、フローサイトメトリーならびに遺伝子解析によって多数例の診断を行った。その過程で、韓国のX連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)を何例か解析し、うち1例はBruton's tyrosine kinase(BTK)遺伝子のゲノムDNAの大欠失というユニークな変異を伴っていた(J Hum Genet 48:322,2003)。イランの低ガンマグロブリン血症の患者をスクリーニングする過程で、XLAの同定はもちろんであるが、X連鎖リンパ増殖症候群(XLP>を1例同定した(Int J Hematol 78:45,2003)。XLAは本来男性にしか発症しないが、X染色体の不活化の異常な偏りによって保因者でありながら臨床的にXLAを発症した女性患者を同定し、世界で第一例目として報告した(Blood 103:185,2004)。
B細胞欠損の無ガンマグロブリン血症の男性患者の約90%は年齢を問わず、XLAであるが、残りは常染色体劣性無ガンマグロブリン血症の可能性を考え、μ重鎖、λ5、Igα、BLNK遺伝子の解析も行った。しかしわが国ではそれらの遺伝子変異例はまだ同定されていない。XLAではプロB細胞からプレB細胞への分化障害が示されているが、今回少数の非XLA患者の骨髄B細胞を解析する機会を得た。非XLAではXLAと同様にプロB細胞からプレB細胞への分化障害が認められる患者もいれば、全体にB細胞が少なく、プロB細胞以前に分化障害が想定される患者もいた。ただし解析した症例数が少ないため、未だ結論づけることはできないが、B細胞の分化障害はさまざまなメカニズムで生じていると考察される。また最近低ガンマグロブリン血症とmyelokathexisを伴うWHIM症候群の責任遺伝子がケモカインレセプターのCXCR4であると報告された。わが国にも少なからずWHIM症候群の患者は存在するので、WHIM症候群における低ガンマグロブリン血症の原因を探るべく骨髄B細胞の解析を行う予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kanegane H, et al.: "Autoimmune lymphoproliferative syndrome presenting glomerulonephritis"Pediatr Nephrol. 18. 454-456 (2003)
• [文献書誌] Jo E-K, Wang Y, Kanegane H, et al.: "Identification of mutations in the Bruton's tyrosine kinase gene, including a novel genomic rerragngemtns rsulting in large deletion, in Korean X-linked agammaglobulinemia patients"J Hum Genet. 48. 322-326 (2003)
• [文献書誌] Jo E-K, Futatani T, Kanegane H, et al.: "Mutational analysis of WASP gene in two Korean families with Wiskott-Aldrich syndrome"Int J Hematol. 78. 40-44 (2003)
• [文献書誌] Aghamohammadi A, Kanegane H, et al.: "Identification of SH2D1A mutation in a hypogammglobulinemic male diagnosed as having common variavle immunodeficiency"Int J Hematol. 78. 45-47 (2003)
• [文献書誌] Amoras ALB, Kanegane H, et al.: "Defective Fc, CR1 and CR3-mediated monocyte phagocytosis and chemotaxis in common variable immunodeficiency and X-linked agammaglobulinemia"J Invest Allergol Clin Immunol. 13. 181-188 (2003)
• [文献書誌] Takada H, Kanegane H, et al.: "Female agammaglobulinemia due to Bruton's tyrosine kinase deficiency caused by extreamly skewed X chromosome inactivation"Blood. 103. 185-187 (2003)