マウスモデルを用いた再生不良性貧血から骨髄異形成症候群への移行に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15591103
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小島 勢二 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20313992)
• 研究分担者: 蒲池 吉朗 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20343204) ; 直江 知樹 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)
• キーワード: NOGマウス / JMML / 再生不良性貧血 / 7モノソミー / G-CSF

研究概要

NOD/SCID/γ_c^<null> (NOG)マウスに正常ヒト由来造血幹細胞が効率よく生着することは、すでに報告されているが、病的ヒト血液細胞が生着可能であるかについては不明である。今回、予備実験として、骨髄異型性症候群の一型である若年型骨髄単球性白血病(JMML)患児由来の骨髄血および末梢血をNOGマウスに輸注し、ヒト由来細胞が生着可能であるかを検討した。ヒト血液細胞を認識するCD45抗体で検討したところ、移植後12週までに、3血球系統のみならず、リンパ球系細胞も生着、増殖することを確認した。骨髄と脾臓を比較すると、ヒト血液細胞は主に骨髄で増殖していた。モノソミー7の染色体異常を有するJMML細胞を移植したところ、マウス体内で増殖したCD45陽性細胞から同核型が検出されたことから、正常造血幹細胞でなく、JMML細胞の生着を確認することができた。モノソミー7は、T、B、NK細胞分画からも検出されたことから、JMMLはリンパ球分画をも含む多能性幹細胞の白血化であることが証明された。
現在までに、4例の再生不良性貧血患児由来の末梢血、骨髄単核球の移植を試みているが、2例について6週までにヒト由来血液細胞の出現が確認された。しかし、JMMLとは異なり、ヒト由来細胞の大部分はT細胞分画に属し、生着がみられたマウスは早期に死亡する傾向がみられた。また、ヒト由来細胞の生着は、骨髄と比較して脾臓が優位である。ヒト再生不良性貧血患児由来細胞がNOGマウスに移植可能であることが示されたことから、今後マウスにG-CSFを投与し、7モノソミークローンの出現を定期的に検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] 小島 勢二: "実践 小児診療 「血液疾患,悪性腫瘍」"日本医師会雑誌. 129. 248-264 (2003)
• [文献書誌] 小島 勢二: "再生不良性貧血"小児内科. 35. 1147-1152 (2003)
• [文献書誌] 小島 勢二: "造血幹細胞移植"医学のあゆみ. 206. 655-659 (2003)
• [文献書誌] Iida H, Sao H, Kitaori K, Gotoh S, Yazaki M, Kojima S, Wakita A, Morishima Y, Kodera Y, Morishita Y: "Twenty years' experience in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in the Nagoya Blood and Marrow Transplantation Group"Int J Hematol. 79. 79-84 (2004)
• [文献書誌] Ohga S, Mugishim H, Ohara A, Kojima S, Fujisawa K, Yagi K, Higashigawa M, Tsukimoto I, Aplastic Anemia Committee Japanese Society of Pediatric Hematology: "Diamond-Blackfan anemia in Japan : clinical outcomes of prednisolone therapy and hematopoietic stem cell transplantation"Int J Hematol. 79. 22-30 (2004)
• [文献書誌] Maeda N, Kato K, Matsuyama T, Kojima S, Ohyama K: "High-Dose Busulfan is a Major Risk Factor for Ovarian Dysfunction in Girls After Stem Cell Transplantation"Clin Pediatr Endocrinol. 12. 13-18 (2003)
• [文献書誌] Hirose Y, Kudo K, Kiyoi H, Hayashi Y, Naoe T, Kojima S: "Comprehensive analysis of gene alterations in acute megakaryo blastic leukemia of Down's syndrome"Leukemia. 17. 2250-2252 (2003)
• [文献書誌] Hirano N, Butler MO, von Bergwelt-Baildon MS, Maecker B, Schultze JL, O'Connor KC, Schur PH, Kojim S, Guinan EC, Nadler LM: "Autoantibodies frequently detected in patients with aplastic anemia"Blood. 102. 4567-4575 (2003)
• [文献書誌] Xu G, Nagano M, Kanezaki R, Toki T, Hayashi Y, Taketani T, Taki T, Mitui T, Koike K, Kato K, Imaizumi M, Sekine I, Ikeda Y, Hanada R, Sako M, Kudo K, Kojima S, Ohneda O, Yamamoto M, Ito E: "Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome"Blood. 102. 2960-2968 (2003)
• [文献書誌] Yoshimi A, Nakamoto C, Nakamura Y, Kato K, Matsuyama T, Kudo K, Kojima S: "Induction of complete remission of hypoplastic leukemia with antithymocyte globulin"Int J Hematol. 77. 277-281 (2003)
• [文献書誌] 小島勢二: "今日の治療指針 小児の鉄欠乏性貧血"医学書院. 1669 (2004)
• [文献書誌] 工藤寿子, 小島勢二: "小児白血病診療ハンドブツク Down症候群に発症した白血病"中外医学社. 396 (2003)
• [文献書誌] 小島勢二: "小児血液・腫瘍疾患治療プロトコール集 再生不良性貧血"医薬ジャーナル社. 355 (2003)