先天性造血不全症の病因・病態解析と治療法の確立

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15591114
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大賀 正一 九州大学, 医学部附属病院, 講師 (60233053)
• 研究分担者: 都 研一 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (00363367)
• キーワード: 先天性造血不全症 / Diamond-Blackfan貧血 / 免疫抑制療法 / 造血幹細胞移植 / マイクロアレイ / リボゾーム蛋白 / RPS19

研究概要

初年度は1)を報告し、現在2)の解析を進めている。
1)治療反応性の検討
本邦で初めてのDiamond-Blackfan貧血(DBA)症例の疫学調査。対象は1988年から98年の54例(男:女=26:28)。発生率は4.02/100万出生/年。診断の中央値は60生日、59%が3生月以内発症。家族内発症3例。男児(36%)は女児(17%)より奇形が多い。全例プレドニゾロン療法、17人はシクロスポリン(CsA)併用。47人が輸血、13人が造血幹細胞移植(HSCT)を受けた。HSCTまでの薬物および輸血療法の非依存率は、診断5年後に各々36%と69%。13人はHSCTを受けず無治療となる。CsA併用の治療離脱効果は不明。無治療となった13人の輸血と薬物療法からの離脱は診断後249日と933日。初診時に治療依存性の予測因子は見いだせず、1年後の治療反応性が重要。20%以上にヘモジデローシスなど治療副作用あり。HSCTの成績はHLA一致同胞以外の移植が半数以上ながら、これまでの報告のうち最も高い成功率(85%)であった。
2)病因・病態解析
マイクロアレイ法を用いて遺伝子発現を網羅的に解析し、DBAの病因・予後因子に関与する遺伝子発現の特徴を検索中。【対象と方法】オリゴDNAチップ(Human Oligo 30K)を用いて、DBA(n=2)および再生不良性貧血(AA)(n=2)症例のCD4陽性細胞における遺伝子発現を成人末梢血単核球(n=5)と比較。【結果】DBAとAAの比較では、2疾患に発現差のある遺伝子はなかった。16938遺伝子のK-meanクラスター解析では、DBAにおいてRibosome遺伝子群の発現レベルが低かった(p=2.39E-17)。Ribosome蛋白遺伝子(RPS19)はDBA症例の約1/4の責任遺伝子とされているため、この発現に関与する遺伝子解析を続けている。

研究成果

• [文献書誌] Ohga S, Mugishima H, et al.: "Diamond-Blackfan anemia in Japan : Outcomes of prednisolone therapy and hematopoietic stem cell transplantation"Int J Hematol. 79. 22-30 (2004)
• [文献書誌] Ohga S, Nomura A, et al.: "Dominant β-thalassemia with Hb Hradec Kralove : enhanced hemolysis in the spleen"Int J Hematol. 78. 329-334 (2003)
• [文献書誌] Ohga S, Nomura A, et al.: "Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome : reduced expression of TGF-β and IFN-γ genes in circulating activated T cells"Br J Haematol. 121. 324-331 (2003)
• [文献書誌] Takada H, Takahata Y, Nomura A, Ohga S, et al.: "Increased serum levels of IFN-γ-inducible protein 10 and monokine induced By γ interferon in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis"Clin Exp Immunol. 133. 448-453 (2003)
• [文献書誌] Ishizaki Y, Tezuka J, Ohga S, et al.: "Quantification of circulating varicella zoster virus-DNA for the early diagnosis of visceral varicella"J Infect. 47. 133-138 (2003)
• [文献書誌] Kimura H, Morishima T, Kanegane H, Ohga S, et al.: "Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection"J Infect Dis. 187. 527-533 (2003)
• [文献書誌] Ohga S, Nomura A, Takada H, Hara T: "Immunological Aspects of Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection"Proceedings, The International Symposium on Infection and Immunity in Childhood. 6-13 (2003)
• [文献書誌] 野村明彦, 高田英俊, 大賀正一, 水野由美, 原寿郎: "αβ型T細胞レセプター欠損による複合免疫不全症"臨床免疫. 40. 24-28 (2003)
• [文献書誌] 秋吉潤子, 水田祥代, 田口智章, 山内健, 菅尚浩, 野村明彦, 大賀正一, 原寿郎: "新生児期に臍出血で発症し、外科的治療が無効であった先天性第XIII因子欠損症の1例"日本小児外科学会雑誌. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] 大賀正一: "特集 症例から学ぶ小児の貧血 II.各論 2.赤血球産生障害による貧血 6)先天性再生不良性貧血"小児内科. 35. 1025-1029 (2003)
• [文献書誌] Ohshima K, Karube K, Hamasaki M, Tutiya T, Yamaguchi T, Suefuji H, Suzuki K, Suzumiya J, Ohga S, et al.: "Differential chemokine, chemokine receptor and cytokine expression in Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative diseases"Leuk Lymphoma. 44. 1367-1378 (2003)
• [文献書誌] Ohga S, Takada H, et al.: "Lymphoproliferative Disease in Childhood : Clinical and biological role of Cytokines"Res Adv in Blood 2 by GLOBAL RESEARCH NETWORK. 2. 27-37 (2003)
• [文献書誌] 菅尚浩, 高田英俊, 大賀正一, 金兼弘和, 宮脇利男, 原寿郎: "リンパ球の活性化抑制とパーフォリン-家族性血球貧食リンパ組織球症の成因-"臨床免疫. 40. 110-116 (2003)
• [文献書誌] 大賀正一: "慢性活動性EBウイルス感染症(CAEBV)の臨床的問題点"日本医事新報. (印刷中). (2004)
• [文献書誌] 麦島秀雄, 小原明, 大賀正一, 小島勢二, 藤沢康司, 月本一郎: "Diamond-Blackfan貧血の全国調査-その疫学と治療反応性について-"日本小児科血液学会誌. 17. 544-553 (2003)