| 研究概要 |
Notchシグナル伝達系はショウジョウバエの遺伝学的解析より側方抑制に関わるシグナルとして認識され、さらに種をこえて保存され、細胞の増殖・分化に関与することが明らかとなってきた。細胞間の直接的な接触を介する情報伝達で中心的な役割をするNotchシグナルは、神経発生と分化、筋形成、体節形成、内耳形成、肢芽形成、左右軸制御などに重要な役割を果たすことがこれまでに示されている。心臓血管形成においてもNotchシグナル伝達系のNotch1,2,4,Delta4やJag1などの関与が示唆されてきた。
我々は、Notchシグナル伝達系の標的遺伝子であり転写因子であるhairy and E(spl)-related (hesr) 1,2,3を単離命名した。この遺伝子群の機能を解析するため、全てのノックアウトマウスを作製した。hesr1及び3のノックアウトホモマウスは生存し生殖可能で、異常は認められなかった。hesr2ノックアウトホモマウスは、その多くが生後2〜10日の間に体重の増加を伴わずに死亡し心臓に異常を認めた。左心機能は低下し、三尖弁および僧帽弁の逆流とVSDが確認された。剖検で三尖弁および僧帽弁の形成が不全で、心室中隔欠損及び心房中隔2次孔欠損を認めた。これらの結果よりhesr2遺伝子が、心臓形成に重要な役割を果たすことが示唆された。さらにhesr1とhesr2のダブル変異体では約10.5日で胎生致死となり、心室中隔の形成が認められず1心室であった。胎生9.5日には緻密層と肉柱層から形成される心室筋が、胎生10.5日では緻密層は正常なものの肉柱層が細胞死をおこし非薄化していた。また、房室心内膜床には上皮間葉転換が全く認められず細胞外基質のみであった。以上の結果より、hesr1およびhesr2は心臓形態形成に重要な因子であることが明らかとなった。
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